Org 24448 (Ampakine) för kognitiva brister vid schizofreni

Denna studie är en åtta veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie med fast dos som jämför två doser av den alfa-amino-3-hydroxi-5-metylisoxazol-4-propionsyra (AMPA) receptorpositiva modulatorn, Org 24448 , läggs till en stabil dos av atypiska antipsykotiska läkemedel hos 135 patienter med schizofreni studerade på sju platser. Det primära effektmåttet för denna studie är en sammansatt poäng härledd från MATRICS kognitiva batteri. Mått på psykiatriska symtom och funktion är sekundära effektmått. Eftersom tidigare prövningar på djur och människor med denna och andra AMPA-modulatorer upptäckte ihållande kognitiva fördelar, kommer denna prövning också att upprepa kliniska bedömningar vid uppföljning, fyra veckor efter avslutad studiemedicinering.

Huvudmål:

1. Jämför effekterna av en åtta veckor lång studie av Org 24448 250 mg två gånger dagligen, 500 mg två gånger dagligen och placebo på kognitiv funktion enligt bedömningen av MATRICS kognitiva batteri.

   Sekundära mål:

2. Jämför effekterna av en åtta veckor lång studie med Org 24448 250 mg två gånger dagligen, 500 mg två gånger dagligen och placebo på funktionsnivå mätt med SCoRS och UPSA.
3. Jämför effekterna av Org 24448 250 mg två gånger dagligen, 500 mg två gånger dagligen och placebo på övergripande symtom mätt med BPRS-total, psykotiska symtom mätt med BPRS-positiva symtomposter och negativa symtom mätt med SANS-total.

4. Utvärdera tolerabiliteten för Org 24448 250 mg två gånger dagligen och 500 mg två gånger dagligen jämfört med placebo mätt med biverkningschecklistan, AIMS, SAS, studiens slutförandefrekvens och frekvensen av onormala laboratorievärden.

   Tertiärt mål:

5. Utvärdera varaktigheten av effekter på kliniska betyg 4 veckor efter avslutad 8-veckors studie.

Metoder:

Studieplatser: Denna studie kommer att koordineras av studiens PI, Dr. Goff och TURNS Treatment Management Unit under ledning av Dr. Buchanan. Patienter kommer att rekryteras från Massachusetts General Hospital och Massachusetts Mental Health Center i Boston (Dr. Goff), Lemuel Shattuck Hospital och Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), Nathan Kline Institute (Drs. Javitt och Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky och Barch), Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan och Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy och Keefe), University of California i Los Angeles (Drs. Marder and Green) och Columbia University (Drs. Lieberman och Kimhy). TURNS är ett NIMH-finansierat kontrakt för utvärdering av nya föreningar för behandling av kognitiva försämringar vid schizofreni (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Datahantering kommer att utföras av Clinical Trials Data Management Unit vid Nathan Kline Institute under ledning av Jim Robinson, M.S., och statistisk analys kommer att utföras av Dr. Robert McMahon från Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 och matchande placebokapslar kommer att tillhandahållas av Organon Pharmaceuticals. Laboratorieanalyser kommer att utföras av Quest Diagnostics.

Försökspersoner: Försökspersonerna kommer att inkludera 135 slutenvårdspatienter eller öppenvårdspatienter med schizofreni som behandlats i minst 8 veckor med en stabil dos av ett atypiskt antipsykotiskt medel annat än klozapin. Före inskrivningen kommer det att fastställas att läkaren har optimerat dosen av det antipsykotiska medlet och hållit läkemedlet vid en konstant dos i minst 4 veckor. Diagnoser kommer att bekräftas med hjälp av SCID. Patienter kommer att uteslutas för betydande medicinsk sjukdom, krampanfall, missbruk eller oförmåga att ge informerat samtycke. Eftersom vår primära hypotes är att Org 24448 kommer att förbättra mått på uppmärksamhet och minne, måste patienterna vara kapabla att slutföra det neuropsykologiska batteriet, men ingen minimitröskel för kognitiv funktionsnedsättning krävs för inkludering.

Screening: Diagnosen schizofreni kommer att bekräftas av en forskningspsykiater som använder en modifierad version av Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS och SAS kommer att administreras för att verifiera att inklusionskriterierna är uppfyllda. En fysisk undersökning, inklusive neurologisk undersökning, kommer att utföras och medicinsk historia, vitala tecken (vikt, hjärtfrekvens, oral temperatur, sittande och stående blodtryck) och demografisk information kommer att erhållas. Laboratoriebedömningar kommer att omfatta standardscreening av blodprov: elektrolyter, kreatinin, blodkarbamidkväve (BUN), fasteglukos, leverenzymer, T4, kalcium, fosfat, magnesium, albumin och fullständigt blodvärde (CBC) med differential- och trombocytantal. Ett graviditetstest kommer att göras på alla premenopausala kvinnor. En rutinmässig urinanalys, läkemedelsscreening, EKG och EEG med hyperventilering och fotostimulering kommer också att utföras. Screeningbesöken kommer att samla in all data som krävs för att fullfölja inklusions- och uteslutningskriterier förutom prestanda på MATRICS-batteriet och WTAR, som kommer att administreras som en baslinjemätning vid vecka 1 av stabiliseringsfasen för att minimera övningseffekterna. Dessutom måste försökspersonerna fortsätta att uppfylla inklusions- och uteslutningskriterier för baslinjesymptombedömningar som kommer att utföras vid slutet av stabiliseringsfasen (stabiliseringsvecka 2).

Stabiliseringsfas: Efter att informerat samtycke har erhållits och screening avslutad, går försökspersonerna in i en två veckor lång, enkelblind placebo-inledningsstabiliseringsfas. Placebo kommer att administreras som två kapslar två gånger dagligen i blisterförpackningar som är identiska med de som kommer att användas under den randomiserade, dubbelblinda behandlingsfasen. Baslinjebedömningar kommer att slutföras under stabiliseringsfasen och överensstämmelse med studiemedicinering kommer att bedömas. Plasma kommer att erhållas för analys av antipsykotiska koncentrationer vid vecka 2 av stabiliseringsfasen. Plasmaprovet kommer att tas som en dalnivå. Denna fas är avsedd att minska placebo-svaret under den dubbelblinda behandlingsfasen, möjliggöra slutförande av baslinjebedömningar och ge utredarna en möjlighet att identifiera och lösa potentiella problem med compliance.

MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) och University of California San Diego (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) kommer att genomföras kl. stabilisering vecka 1; de kliniska skalorna (beskrivna under "Bedömningar") kommer att slutföras vid stabiliseringsvecka 2.

Dubbelblind fas: Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 1:1:1 till placebo, Org 24448 250 mg två gånger dagligen eller Org 24448 500 mg två gånger dagligen administrerade i identiska kapslar under åtta veckor. Studieläkemedlet kommer att dispenseras varje vecka i blisterförpackningar som innehåller placebo eller Org 24448 250 mg kapslar efter avslutad stabiliseringsfas (stabiliseringsvecka 2 och baslinjebedömningar). Försökspersonerna kommer att få tre extra dagars medicinering i händelse av ett missat möte. Alla försökspersoner kommer att ta två kapslar två gånger dagligen. Den antipsykotiska dosen kommer att vara oförändrad under prövningen. Patienterna kommer att uppmanas att ta med sin tidigare blisterförpackning till varje besök; en räkning av återstående kapslar kommer att utföras och registreras. Patienterna kommer tillbaka för uppföljning vecka 12, fyra veckor efter att den dubbelblinda studien avslutats. Utredarna kan minska morgondosen (AM) av studieläkemedlet med en kapsel (250 mg) om nödvändigt på grund av dålig tolerans. Försökspersonerna kan fortsätta med den reducerade dosen eller, efter en vecka, kan prövaren försöka återuppta hela dosen (två kapslar två gånger dagligen). Om den reducerade dosen (tre kapslar dagligen) inte tolereras, kommer försökspersonerna att avbrytas från studien. Patienter som missar 7 dagar i följd av studieläkemedlet eller som visar sig ha tagit 75 % eller färre studiedoser vid två eller fler piller kommer att uteslutas från studien.

Bedömningar: Följande skalor kommer att slutföras vid stabiliseringsvecka 2 (baslinje) och vid veckorna 2, 4, 6, 8 och 12 och kommer att omfatta det kliniska bedömningsbatteriet: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for Assessment of Negative Symtom ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) och Clinical Global Impression (CGI). Dessutom kommer Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) och Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS) att utföras vid baslinjen och veckorna 4, 8 & 12. Bedömning av funktion kommer att utföras vid baslinjen, vecka 4 och 8 (eller slutet av studien) med hjälp av Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) och UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA). SCoRS kommer att upprepas vid vecka 12. Kognitiv funktion kommer att bedömas vid baslinjen, vecka 4 och vecka 8 (eller slutet av studien) med hjälp av MATRICS-batteriet plus NAB Daily Living Memory och en Delayed Recall Trial av Hopkins Verbal Learning Test. En veckas fönster (upp till 3 dagar före eller 4 dagar efter det planerade besöket) kommer att tillåtas för att slutföra bedömningar endast för att tillgodose ovanliga eller oundvikliga omständigheter. Alla platser kommer att certifieras i administrationen av MATRICS, SCoRS och UPSA-bedömningarna innan studien påbörjas. Interbedömartillförlitlighet kommer att fastställas för BPRS och SANS innan studiens start och kommer att omvärderas var tredje månad genom att videofilmade intervjuer sänds.

Säkerhetsbedömningar: Vitala tecken och checklistan för biverkningar kommer att utföras och biverkningar registreras varje vecka under den två veckor långa stabiliseringsfasen och den 8 veckor långa prövningen och veckovis i 4 veckor efter avslutad prövning. Laboratoriebedömningar, inklusive urinanalys, kommer att upprepas vid vecka 4, 6 och 8 (eller slutet av studien). Ett EKG kommer att upprepas vecka 2, 4 och 8. Ett antal vita blodkroppar (WBC) och absolut antal neutrofiler (ANC) kommer att upprepas varje vecka under 8 veckors försöket och varje vecka i 4 veckor efter avslutat försök. En fysisk undersökning, inklusive neurologisk undersökning, kommer att upprepas vid vecka 8 (eller slutet av studien). Läkemedelsplasmakoncentrationer: Plasma kommer att erhållas vid baslinjen och vecka 4 och 8 för analys av antipsykotiska koncentrationer. Plasmaprover kommer att tas som dalnivåer.