Org 24448 (Ampakine) для лечения когнитивного дефицита при шизофрении

Это исследование представляет собой восьминедельное рандомизированное плацебо-контролируемое испытание с фиксированной дозой в параллельных группах, в котором сравниваются две дозы положительного модулятора рецептора альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты (AMPA), Org 24448. , добавленный к стабильной дозе атипичных антипсихотических препаратов у 135 пациентов с шизофренией, изученных в семи центрах. Первичной конечной точкой для этого исследования является составная оценка, полученная из когнитивной батареи MATRICS. Показатели психиатрических симптомов и функционирования являются вторичными конечными точками. Поскольку предыдущие испытания на животных и людях с этим и другими модуляторами AMPA выявили сохранение когнитивных преимуществ, в этом испытании также будут повторены клинические оценки при последующем наблюдении через четыре недели после завершения приема исследуемого препарата.

Основная цель:

1. Сравните влияние восьминедельного испытания Org 24448 по 250 мг два раза в день, 500 мг два раза в день и плацебо на когнитивную функцию по оценке когнитивной батареи MATRICS.

   Второстепенные цели:

2. Сравните влияние восьминедельного испытания Org 24448 по 250 мг два раза в день, 500 мг два раза в день и плацебо на уровень функционирования, измеренный SCoRS и UPSA.
3. Сравните влияние Org 24448 250 мг два раза в день, 500 мг два раза в день и плацебо на общие симптомы, измеряемые по общему количеству BPRS, психотические симптомы, измеряемые по пунктам положительных симптомов BPRS, и негативные симптомы, измеряемые по общему количеству SANS.

4. Оцените переносимость Org 24448 250 мг два раза в день и 500 мг два раза в день по сравнению с плацебо, измеренную с помощью Контрольного списка побочных эффектов, AIMS, SAS, показателей завершения исследования и частоты аномальных лабораторных показателей.

   Третичная цель:

5. Оценить устойчивость воздействия на клинические рейтинги через 4 недели после завершения 8-недельного исследования.

Методы:

Места исследования: это исследование будет координироваться ИП исследования, доктором Гоффом и отделом управления лечением TURNS под руководством доктора Бьюкенена. Пациентов будут набирать из Массачусетской больницы общего профиля и Массачусетского психиатрического центра в Бостоне (Dr. Гофф), госпиталь Лемюэля Шаттака и Медицинский центр Бет Исраэль Диаконисс (д-р. Сейдман), Институт Натана Клайна (Drs. Джавитт и Нолан), Медицинский центр Вашингтонского университета (док. Чернанский и Барч), Центр психиатрических исследований Мэриленда (док. Бьюкенен и Голд), Медицинская школа Дьюка (доктор. Макэвой и Киф), Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе (доктор. Мардер и Грин) и Колумбийского университета (доктор. Либерман и Кимхи). TURNS — это контракт, финансируемый NIMH, на оценку новых соединений для лечения когнитивных нарушений при шизофрении (HHSN 27820044 1003C; PI: Steve Marder, MD). Управление данными будет осуществляться Отделом управления данными клинических испытаний Института Натана Клайна под руководством Джима Робинсона, магистра наук, а статистический анализ будет выполнять доктор Роберт МакМахон из Центра психиатрических исследований Мэриленда. Org 24448 и соответствующие капсулы плацебо будут предоставлены Organon Pharmaceuticals. Лабораторные анализы будут проводиться компанией Quest Diagnostics.

Субъекты: Субъекты будут включать 135 стационарных или амбулаторных пациентов с шизофренией, получавших в течение не менее 8 недель стабильную дозу атипичного нейролептика, отличного от клозапина. Перед включением в исследование будет определено, что клиницист оптимизировал дозу антипсихотика и поддерживал постоянную дозу лекарства в течение как минимум 4 недель. Диагнозы будут подтверждены с помощью SCID. Пациенты будут исключены из-за серьезного медицинского заболевания, судорожного расстройства, злоупотребления психоактивными веществами или невозможности дать информированное согласие. Поскольку наша основная гипотеза состоит в том, что Org 24448 улучшит показатели внимания и памяти, пациенты должны быть в состоянии заполнить нейропсихологическую батарею, но для включения не требуется минимальный порог когнитивных нарушений.

Скрининг: диагноз шизофрении будет подтвержден психиатром-исследователем с использованием модифицированной версии структурированного клинического интервью для DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS и SAS будут администрироваться для проверки соответствия критериям включения. Будет проведен медицинский осмотр, включая неврологическое обследование, и будет получена история болезни, основные показатели жизнедеятельности (вес, частота сердечных сокращений, температура полости рта, артериальное давление в положении сидя и стоя) и демографическая информация. Лабораторные оценки будут включать стандартные скрининговые анализы крови: электролиты, креатинин, азот мочевины крови (АМК), глюкозу натощак, ферменты печени, Т4, кальций, фосфаты, магний, альбумин и общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным и подсчетом тромбоцитов. Всем женщинам в пременопаузе делают тест на беременность. Также будут выполняться рутинный анализ мочи, скрининг на наркотики, ЭКГ и ЭЭГ с гипервентиляцией и фотостимуляцией. В ходе скрининговых посещений будут собраны все данные, необходимые для выполнения критериев включения и исключения, за исключением показателей по группе MATRICS и WTAR, которые будут проводиться в качестве базового измерения на 1-й неделе фазы стабилизации, чтобы свести к минимуму практические эффекты. Кроме того, субъекты должны продолжать соответствовать критериям включения и исключения в отношении исходных оценок симптомов, которые будут проводиться по завершении фазы стабилизации (2-я неделя стабилизации).

Фаза стабилизации: после получения информированного согласия и завершения скрининга субъекты вступят в двухнедельную стадию стабилизации с однократным слепым плацебо. Плацебо будет приниматься в виде двух капсул два раза в день в блистерных упаковках, идентичных тем, которые будут использоваться на этапе рандомизированного двойного слепого лечения. Базовые оценки будут завершены на этапе стабилизации, и будет оцениваться соблюдение исследуемого лекарства. Плазма будет получена для анализа антипсихотических концентраций на 2-й неделе фазы стабилизации. Образец плазмы будет взят как желоб. Эта фаза предназначена для снижения плацебо-ответа во время фазы двойного слепого лечения, позволяет завершить базовые оценки и дает исследователям возможность выявить и решить потенциальные проблемы с соблюдением режима лечения.

Консенсусная когнитивная батарея MATRICS (MCCB), тест Векслера по чтению взрослых (WTAR), шкала когнитивной оценки шизофрении (SCoRS) и оценка навыков, основанных на результатах, Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) (UPSA) будут завершены в 1-я неделя стабилизации; клинические шкалы (описанные в разделе «Оценки») будут заполнены на 2-й неделе стабилизации.

Двойная слепая фаза: пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения плацебо, Org 24448 по 250 мг два раза в день или Org 24448 по 500 мг два раза в день, вводимых в идентичных по внешнему виду капсулах в течение восьми недель. Исследуемый препарат будет выдаваться еженедельно в блистерных упаковках, содержащих плацебо или капсулы Org 24448 по 250 мг после завершения фазы стабилизации (2-я неделя стабилизации и исходные оценки). Субъектам будет предоставлено три дополнительных дня приема лекарств в случае пропуска приема. Все субъекты будут принимать по две капсулы два раза в день. Доза нейролептика будет неизменной во время исследования. Пациентам будет предложено приносить свою предыдущую блистерную упаковку на каждое посещение; подсчет оставшихся капсул будет выполнен и записан. Пациенты вернутся для последующего наблюдения на 12-й неделе, через четыре недели после завершения двойного слепого исследования. Исследователи могут уменьшить утреннюю (утреннюю) дозу исследуемого препарата на одну капсулу (250 мг), если это необходимо из-за плохой переносимости. Субъекты могут продолжать принимать уменьшенную дозу или через одну неделю исследователь может попытаться возобновить прием полной дозы (две капсулы два раза в день). Если уменьшенная доза (три капсулы в день) не переносится, субъекты будут исключены из исследования. Пациенты, пропустившие прием исследуемого препарата в течение 7 дней подряд или выявившие, что они приняли 75% или менее исследуемых доз при двух или более приемах таблеток, будут исключены из исследования.

Оценки: Следующие шкалы будут заполнены на 2-й неделе стабилизации (базовый уровень) и на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 12-й неделе и будут включать батарею клинической оценки: Краткая психиатрическая рейтинговая шкала (BPRS), Шкала оценки негативных симптомов ( SANS), шкала оценки депрессии Калгари (CDRS) и общее клиническое впечатление (CGI). Кроме того, на исходном уровне и на 4-й, 8-й и 12-й неделях будет проводиться оценка аномальных непроизвольных движений (AIMS) и шкала Симпсона-Ангуса для экстрапирамидных симптомов (SAS). конец исследования) с использованием шкалы когнитивных оценок шизофрении (SCoRS) и оценки навыков, основанных на результатах UCSD (UPSA). Тест SCoRS будет повторен на 12-й неделе. Когнитивное функционирование будет оцениваться на исходном уровне, на 4-й и 8-й неделе (или в конце исследования) с использованием батареи MATRICS, а также NAB Daily Living Memory и пробы с отложенным воспроизведением теста вербального обучения Хопкинса. Однонедельное окно (до 3 дней до или 4 дня после запланированного визита) будет предоставлено для завершения оценок только для учета необычных или неизбежных обстоятельств. Все сайты будут сертифицированы по администрированию оценок MATRICS, SCoRS и UPSA до начала обучения. Межэкспертная надежность будет установлена ​​для BPRS и SANS до начала исследования и будет переоцениваться каждые три месяца путем распространения видеозаписей интервью.

Оценки безопасности: основные показатели жизнедеятельности и контрольный список побочных эффектов будут выполняться, а нежелательные явления будут регистрироваться еженедельно в течение двухнедельной фазы стабилизации и 8-недельного испытания и еженедельно в течение 4 недель после завершения испытания. Лабораторные оценки, включая анализ мочи, будут повторяться через 4, 6 и 8 недель (или в конце исследования). ЭКГ повторяют через 2, 4 и 8 недель. Подсчет лейкоцитов (WBC) и абсолютное количество нейтрофилов (ANC) будут повторять еженедельно в течение 8-недельного испытания и еженедельно в течение 4 недель после завершения испытания. Физическое обследование, включая неврологическое обследование, будет повторено на 8-й неделе (или в конце исследования). Концентрация препарата в плазме: Плазма будет получена на исходном уровне, а также на 4-й и 8-й неделях для анализа концентраций нейролептика. Образцы плазмы будут нарисованы как минимальные уровни.