Org 24448 (Ampakine) for kognitive mangler ved schizofreni

Denne studien er en åtte ukers, randomisert, placebokontrollert, parallellgruppe, fastdosestudie som sammenligner to doser av alfa-amino-3-hydroksy-5-metylisoksazol-4-propionsyre (AMPA) reseptor positiv modulator, Org 24448 , lagt til en stabil dose atypisk antipsykotisk medisin hos 135 pasienter med schizofreni studert på syv steder. Det primære endepunktet for denne studien er en sammensatt poengsum utledet fra MATRICS kognitive batteri. Mål på psykiatriske symptomer og funksjon er sekundære endepunkter. Fordi tidligere studier på dyr og mennesker med denne og andre AMPA-modulatorer oppdaget vedvarende kognitive fordeler, vil denne studien også gjenta kliniske vurderinger ved oppfølging, fire uker etter fullføring av studiemedisinen.

Hovedmål:

1. Sammenlign effekten av en åtte ukers utprøving av Org 24448 250 mg 2D, 500 mg 2D og placebo på kognitiv funksjon som vurdert av MATRICS kognitive batteri.

   Sekundære mål:

2. Sammenlign effekten av en åtte ukers utprøving av Org 24448 250 mg 2D, 500 mg 2D og placebo på funksjonsnivå som målt av SCoRS og UPSA.
3. Sammenlign effekter av Org 24448 250 mg 2D, 500 mg 2D og placebo på generelle symptomer målt ved BPRS-total, psykotiske symptomer målt ved BPRS-positive symptomelementer, og negative symptomer målt ved SANS-total.

4. Evaluer toleransen til Org 24448 250 mg 2D og 500 mg 2D sammenlignet med placebo målt ved sideeffektsjekklisten, AIMS, SAS, studiegjennomføringsrater og hyppighet av unormale laboratorieverdier.

   Tertiær mål:

5. Evaluer varighet av effekter på kliniske vurderinger 4 uker etter fullføring av den 8-ukers studien.

Metoder:

Studiesteder: Denne studien vil bli koordinert av studiens PI, Dr. Goff, og TURNS Treatment Management Unit under ledelse av Dr. Buchanan. Pasienter vil bli rekruttert fra Massachusetts General Hospital og Massachusetts Mental Health Center i Boston (Dr. Goff), Lemuel Shattuck Hospital og Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), Nathan Kline Institute (Drs. Javitt og Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky og Barch), Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan og Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy og Keefe), University of California i Los Angeles (Drs. Marder and Green) og Columbia University (Drs. Lieberman og Kimhy). TURNS er en NIMH-finansiert kontrakt for evaluering av nye forbindelser for behandling av kognitive svekkelser ved schizofreni (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Databehandling vil bli utført av Clinical Trials Data Management Unit ved Nathan Kline Institute under ledelse av Jim Robinson, M.S., og statistisk analyse vil bli utført av Dr. Robert McMahon fra Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 og matchende placebokapsler vil bli levert av Organon Pharmaceuticals. Laboratorieanalyser vil bli utført av Quest Diagnostics.

Forsøkspersoner: Forsøkspersonene vil inkludere 135 innlagte eller polikliniske pasienter med schizofreni behandlet i minst 8 uker med en stabil dose av et atypisk antipsykotikum annet enn klozapin. Før påmelding vil det bli fastslått at klinikeren har optimalisert dosen av antipsykotikaet og holdt medisinen på en konstant dose i minst 4 uker. Diagnoser vil bli bekreftet ved hjelp av SCID. Pasienter vil bli ekskludert for betydelig medisinsk sykdom, anfallsforstyrrelse, rusmisbruk eller manglende evne til å gi informert samtykke. Fordi vår primære hypotese er at Org 24448 vil forbedre mål for oppmerksomhet og hukommelse, må pasienter være i stand til å fullføre det nevropsykologiske batteriet, men ingen minimumsterskel for kognitiv svikt er nødvendig for inkludering.

Screening: Diagnosen schizofreni vil bli bekreftet av en forskningspsykiater ved bruk av en modifisert versjon av Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). BPRS, SANS, CDRS og SAS vil bli administrert for å verifisere at inklusjonskriteriene er oppfylt. En fysisk undersøkelse, inkludert nevrologisk undersøkelse, vil bli utført og sykehistorie, vitale tegn (vekt, hjertefrekvens, oral temperatur, sittende og stående blodtrykk) og demografisk informasjon vil bli innhentet. Laboratorievurderinger vil inkludere standard screening av blodprøver: elektrolytter, kreatinin, blodureanitrogen (BUN), fastende glukose, leverenzymer, T4, kalsium, fosfat, magnesium, albumin og fullstendig blodtelling (CBC) med differensial- og blodplatetall. En graviditetstest vil bli tatt hos alle premenopausale kvinner. En rutinemessig urinanalyse, medikamentscreening, EKG og EEG med hyperventilering og fotostimulering vil også bli utført. Screeningbesøkene vil samle inn alle data som kreves for å fullføre inklusjons- og eksklusjonskriterier bortsett fra ytelse på MATRICS-batteriet og WTAR, som vil bli administrert som en baseline-måling i uke 1 av stabiliseringsfasen for å minimere praksiseffekter. I tillegg må forsøkspersonene fortsette å oppfylle inklusjons- og eksklusjonskriterier på grunnlinjesymptomvurderinger som vil bli utført ved fullføring av stabiliseringsfasen (stabiliseringsuke 2).

Stabiliseringsfase: Etter at informert samtykke er innhentet og screening fullført, vil forsøkspersonene gå inn i en to ukers, enkeltblind placebo-innføringsstabiliseringsfase. Placebo vil bli administrert som to kapsler to ganger daglig i blisterpakninger som er identiske med de som skal brukes under den randomiserte, dobbeltblinde behandlingsfasen. Baseline-vurderinger vil bli fullført i stabiliseringsfasen og samsvar med studiemedisin vil bli vurdert. Plasma vil bli oppnådd for analyse av antipsykotiske konsentrasjoner i uke 2 av stabiliseringsfasen. Plasmaprøven vil bli tatt som et bunnnivå. Denne fasen er ment å redusere placebo-responsen i den dobbeltblindede behandlingsfasen, tillate fullføring av baselinevurderinger og gi etterforskere en mulighet til å identifisere og løse potensielle problemer med compliance.

MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) og University of California San Diego (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) vil bli fullført kl. stabilisering uke 1; de kliniske skalaene (beskrevet under "Vurderinger") vil bli fullført ved stabiliseringsuke 2.

Dobbeltblind fase: Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1:1 til placebo, Org 24448 250 mg BID eller Org 24448 500 mg BID administrert i identiske kapsler i åtte uker. Studiemedikamentet vil bli dispensert ukentlig i blisterpakninger som inneholder placebo eller Org 24448 250 mg kapsler etter fullført stabiliseringsfase (stabiliseringsuke 2 og baselinevurderinger). Forsøkspersonene vil få tre ekstra dager med medisiner i tilfelle manglende time. Alle forsøkspersoner vil ta to kapsler to ganger daglig. Den antipsykotiske dosen vil være uendret under forsøket. Pasienter vil bli bedt om å ta med sin forrige blisterpakning til hvert besøk; en telling av gjenværende kapsler vil bli utført og registrert. Pasientene vil komme tilbake for oppfølging i uke 12, fire uker etter fullført dobbeltblindet forsøk. Undersøkere kan redusere morgendosen (AM) av studiemedikamentet med én kapsel (250 mg) hvis nødvendig på grunn av dårlig toleranse. Forsøkspersonene kan fortsette med den reduserte dosen, eller etter en uke kan utrederen forsøke å gjenoppta hele dosen (to kapsler BID). Hvis den reduserte dosen (tre kapsler daglig) ikke tolereres, vil forsøkspersonene bli avbrutt fra studien. Pasienter som går glipp av 7 påfølgende dager med studiemedisin eller som viser seg å ha tatt 75 % eller færre studiedoser ved to eller flere pilleantall vil bli droppet fra studien.

Vurderinger: Følgende skalaer vil bli fullført ved stabiliseringsuke 2 (grunnlinje) og ved uke 2, 4, 6, 8 og 12 og vil omfatte det kliniske vurderingsbatteriet: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for Assessment of Negative Symptoms ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) og Clinical Global Impression (CGI). I tillegg vil Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) og Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Symptoms (SAS) bli utført ved baseline og uke 4, 8 og 12. Vurdering av funksjon vil bli utført ved baseline, uke 4 og 8 (eller slutten av studien) ved bruk av Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) og UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA). SCoRS vil bli gjentatt i uke 12. Kognitiv funksjon vil bli vurdert ved baseline, uke 4 og uke 8 (eller slutten av studien) ved hjelp av MATRICS-batteriet pluss NAB Daily Living Memory og en Delayed Recall-prøve av Hopkins Verbal Learning Test. En ukes periode (opptil 3 dager før eller 4 dager etter det planlagte besøket) vil bli tillatt for fullføring av vurderinger kun for å imøtekomme uvanlige eller uunngåelige omstendigheter. Alle nettsteder vil bli sertifisert i administrasjonen av MATRICS-, SCoRS- og UPSA-vurderingene før studiestart. Inter-rater-pålitelighet vil bli etablert for BPRS og SANS før studiestart og vil bli revurdert hver tredje måned ved sirkulasjon av videofilmede intervjuer.

Sikkerhetsvurderinger: Vitale tegn og sjekklisten for bivirkninger vil bli utført og uønskede hendelser registrert ukentlig i løpet av den to uker lange stabiliseringsfasen og den 8 ukers prøven og ukentlig i 4 uker etter fullføring av forsøket. Laboratorievurderinger, inkludert urinanalyse, vil bli gjentatt ved uke 4, 6 og 8 (eller ved slutten av studien). Et EKG vil bli gjentatt i uke 2, 4 og 8. En hvit blodtelling (WBC) og absolutt nøytrofiltall (ANC) vil bli gjentatt ukentlig i løpet av 8 ukers forsøk og ukentlig i 4 uker etter fullføring av forsøket. En fysisk undersøkelse, inkludert nevrologisk undersøkelse, vil bli gjentatt ved uke 8 (eller slutten av studien). Legemiddelplasmakonsentrasjoner: Plasma vil bli oppnådd ved baseline og uke 4 og 8 for analyse av antipsykotiske konsentrasjoner. Plasmaprøver vil bli tatt som bunnnivåer.