Org 24448 (Ampakine) skitsofrenian kognitiivisille puutteille

Tämä tutkimus on kahdeksan viikon satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmä, kiinteän annoksen koe, jossa verrataan kahta annosta alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsoli-4-propionihappo (AMPA) -reseptoripositiivista modulaattoria, Org 24448. 135 skitsofreniapotilaalla, joita tutkittiin seitsemässä paikassa vakaaseen annokseen epätyypillistä antipsykoottista lääkettä. Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on MATRICSin kognitiivisesta akusta johdettu yhdistetty pistemäärä. Psykiatristen oireiden ja toiminnan mittaaminen ovat toissijaisia ​​päätepisteitä. Koska aikaisemmissa eläimillä ja ihmisillä tehdyissä kokeissa tällä ja muilla AMPA-modulaattoreilla havaittiin kognitiivisten hyötyjen säilymistä, tämä tutkimus toistaa myös kliiniset arvioinnit seurannassa neljä viikkoa tutkimuslääkityksen päättymisen jälkeen.

Ensisijainen tavoite:

1. Vertaa kahdeksan viikkoa kestäneen Org 24448:n 250 mg kahdesti vuorokaudessa, 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja lumelääkkeen vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin MATRICSin kognitiivisen akun avulla.

   Toissijaiset tavoitteet:

2. Vertaa kahdeksan viikkoa kestäneen Org 24448:n 250 mg kahdesti vuorokaudessa, 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja lumelääkkeen vaikutuksia toimintatasoon SCoRS:n ja UPSA:n mittaamana.
3. Vertaa Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID ja lumelääkkeen vaikutuksia kokonaisoireisiin mitattuna BPRS-kokonaisarvolla, psykoottisiin oireisiin mitattuna BPRS-positiivisilla oireilla ja negatiivisilla oireilla mitattuna SANS-kokonaisarvolla.

4. Arvioi Org 24448:n 250 mg kahdesti vuorokaudessa ja 500 mg kahdesti vuorokaudessa siedettävyys verrattuna lumelääkkeeseen sivuvaikutusten tarkistuslistan, AIMS:n, SAS:n, tutkimusten valmistumisasteen ja epänormaalien laboratorioarvojen esiintymistiheyden perusteella.

   Kolmannen asteen tavoite:

5. Arvioi vaikutusten pysyvyys kliinisissä arvioissa 4 viikkoa 8 viikon tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Menetelmät:

Tutkimuspaikat: Tätä tutkimusta koordinoivat tutkimuksen johtaja, tohtori Goff, ja TURNS-hoidon hallintayksikkö tohtori Buchananin johdolla. Potilaat rekrytoidaan Massachusettsin yleissairaalasta ja Massachusettsin mielenterveyskeskuksesta Bostonissa (Dr. Goff), Lemuel Shattuck Hospital ja Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), Nathan Kline Institute (Drs. Javitt ja Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky ja Barch), Marylandin psykiatrinen tutkimuskeskus (Drs. Buchanan ja Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy ja Keefe), Kalifornian yliopisto Los Angelesissa (Drs. Marder and Green) ja Columbia University (Drs. Lieberman ja Kimhy). TURNS on NIMH:n rahoittama sopimus uusien yhdisteiden arvioimiseksi skitsofrenian kognitiivisten häiriöiden hoitoon (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Tietojen hallinnasta vastaa Nathan Kline Instituten Clinical Trials Data Management Unit MS:n Jim Robinsonin johdolla, ja tilastoanalyysin suorittaa tohtori Robert McMahon Marylandin psykiatrisesta tutkimuskeskuksesta. Organon Pharmaceuticals toimittaa Org 24448:n ja vastaavat lumekapselit. Laboratorioanalyysit suorittaa Quest Diagnostics.

Koehenkilöt: Koehenkilöihin kuuluu 135 skitsofreniapotilasta tai avopotilasta, joita hoidetaan vähintään 8 viikon ajan vakaalla annoksella muuta epätyypillistä antipsykoottista ainetta kuin klotsapiinia. Ennen ilmoittautumista selvitetään, että kliinikko on optimoinut psykoosilääkkeen annoksen ja pitänyt lääkityksen vakioannoksena vähintään 4 viikon ajan. Diagnoosi vahvistetaan SCID:n avulla. Potilaat suljetaan pois merkittävästä sairaudesta, kohtaushäiriöstä, päihteiden väärinkäytöstä tai kyvyttömyydestä antaa tietoon perustuvaa suostumusta. Koska ensisijainen hypoteesimme on, että Org 24448 parantaa huomiokykyä ja muistia, potilaiden on kyettävä suorittamaan neuropsykologinen paristo loppuun, mutta kognitiivisen heikentymisen vähimmäiskynnystä ei vaadita sisällyttämiseen.

Seulonta: Tutkimuspsykiatri vahvistaa skitsofrenian diagnoosin käyttämällä modifioitua versiota DSM IV:n (SCID) Structured Clinical Interview -ohjelmasta. BPRS-, SANS-, CDRS- ja SAS-ohjelmia hallinnoidaan sen varmistamiseksi, että sisällyttämiskriteerit täyttyvät. Fyysinen tutkimus, mukaan lukien neurologinen tutkimus, suoritetaan ja sairaushistoria, elintärkeät merkit (paino, syke, suun lämpötila, istuma- ja seisomaverenpaine) ja väestötiedot hankitaan. Laboratorioarvioinnit sisältävät tavalliset seulontaverikokeet: elektrolyytit, kreatiniini, veren ureatyppi (BUN), paastoglukoosi, maksaentsyymit, T4, kalsium, fosfaatti, magnesium, albumiini ja täydellinen verenkuva (CBC) differentiaali- ja verihiutaleiden määrällä. Raskaustesti tehdään kaikille premenopausaalisille naisille. Suoritetaan myös rutiinivirtsaanalyysi, lääkeseulonta, EKG ja EEG hyperventilaatiolla ja fotostimulaatiolla. Seulontakäynneillä kerätään kaikki tiedot, joita tarvitaan sisällyttävien ja poissulkevien kriteerien täyttämiseen, lukuun ottamatta MATRICS-akun ja WTAR:n suorituskykyä, jotka annetaan perusmittauksena stabilointivaiheen viikolla 1 käytännön vaikutusten minimoimiseksi. Lisäksi koehenkilöiden on edelleen täytettävä sisällyttävät ja poissulkevat kriteerit perusoireiden arvioinnissa, jotka suoritetaan stabilointivaiheen päätyttyä (vakauttamisviikko 2).

Stabilointivaihe: Kun tietoinen suostumus on saatu ja seulonta on suoritettu, koehenkilöt siirtyvät kahden viikon yksisokkoiseen lumelääkettä johtavaan stabilointivaiheeseen. Plaseboa annetaan kahtena kapselina kahdesti vuorokaudessa läpipainopakkauksissa, jotka ovat identtisiä satunnaistetun kaksoissokkohoitovaiheen aikana käytettävien läpipainopakkausten kanssa. Perustason arvioinnit valmistuvat stabilointivaiheen aikana ja tutkimuslääkityksen noudattaminen arvioidaan. Plasma otetaan antipsykoottisten pitoisuuksien määritystä varten stabilointivaiheen viikolla 2. Plasmanäyte otetaan pohjatasona. Tämän vaiheen tarkoituksena on vähentää lumelääkevastetta kaksoissokkohoitovaiheen aikana, mahdollistaa lähtötason arviointien suorittaminen ja antaa tutkijoille mahdollisuus tunnistaa ja ratkaista mahdolliset hoitomyöntyvyyden ongelmat.

MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), Skitsofrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) ja University of California San Diegon (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) valmistuvat klo. stabilointiviikko 1; kliiniset asteikot (kuvattu kohdassa "Arviointi") täytetään stabilointiviikolla 2.

Kaksoissokkovaihe: Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1:1 lumelääkkeeseen, Org 24448:aan 250 mg kahdesti vuorokaudessa tai Org 24448:aan 500 mg kahdesti vuorokaudessa identtisissä kapseleissa kahdeksan viikon ajan. Tutkimuslääke jaetaan viikoittain läpipainopakkauksissa, jotka sisältävät lumelääkettä tai Org 24448 250 mg:n kapseleita stabilointivaiheen (stabilointiviikko 2 ja lähtötilanteen arvioinnit) jälkeen. Poissaolon sattuessa koehenkilöille annetaan kolme lisäpäivää lääkitystä. Kaikki tutkittavat ottavat kaksi kapselia kahdesti päivässä. Antipsykoottinen annos pysyy ennallaan tutkimuksen aikana. Potilaita pyydetään tuomaan jokaiselle käynnille edellinen läpipainopakkaus; jäljellä olevien kapseleiden laskenta suoritetaan ja kirjataan. Potilaat palaavat seurantaan viikolla 12, neljä viikkoa kaksoissokkotutkimuksen päättymisen jälkeen. Tutkijat voivat pienentää tutkimuslääkkeen aamuannosta yhdellä kapselilla (250 mg) tarvittaessa huonon sietokyvyn vuoksi. Koehenkilöt voivat jatkaa pienemmällä annoksella tai viikon kuluttua tutkija voi yrittää jatkaa täydellä annoksella (kaksi kapselia BID). Jos alennettua annosta (kolme kapselia päivässä) ei siedä, koehenkilöt keskeytetään tutkimuksesta. Potilaat, jotka eivät ota tutkimuslääkettä 7 peräkkäistä päivää tai joiden todetaan ottaneen 75 % tai vähemmän tutkimusannoksia kahdella tai useammalla pillerimäärällä, jätetään pois tutkimuksesta.

Arvioinnit: Seuraavat asteikot täytetään stabilointiviikolla 2 (perustaso) ja viikoilla 2, 4, 6, 8 ja 12, ja ne sisältävät kliinisen arvioinnin: lyhyt psykiatrinen arviointiasteikko (BPRS), negatiivisten oireiden arviointiasteikko ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) ja Clinical Global Impression (CGI). Lisäksi epänormaalin tahattomien liikkeiden asteikko (AIMS) ja Simpson Angus -asteikko ekstrapyramidaalisille oireille (SAS) suoritetaan lähtötilanteessa ja viikoilla 4, 8 ja 12. Toiminnan arviointi suoritetaan lähtötilanteessa, viikoilla 4 ja 8 (tai tutkimuksen lopussa) käyttämällä Skitsofrenia Cognitive Rating Scalea (SCoRS) ja UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA). SCoRS toistetaan viikolla 12. Kognitiivinen toiminta arvioidaan lähtötilanteessa, viikolla 4 ja viikolla 8 (tai tutkimuksen lopussa) käyttämällä MATRICS-akkua sekä NAB Daily Living Memory -toimintoa ja Hopkinsin verbal Learning Test -testin viivästynyttä palautusta. Arviointien suorittamiseen sallitaan viikon aika (enintään 3 päivää ennen suunniteltua käyntiä tai 4 päivää sen jälkeen) vain epätavallisten tai väistämättömien olosuhteiden huomioon ottamiseksi. Kaikki kohteet sertifioidaan MATRICS-, SCoRS- ja UPSA-arviointien hallinnoinnissa ennen tutkimuksen aloittamista. Inter-rater luotettavuus määritetään BPRS:lle ja SANS:lle ennen tutkimuksen alkamista, ja se arvioidaan uudelleen kolmen kuukauden välein levittämällä videonauhoitetut haastattelut.

Turvallisuusarvioinnit: Elintoiminnot ja sivuvaikutusten tarkistuslista suoritetaan ja haittatapahtumat kirjataan viikoittain kahden viikon stabilointivaiheen ja 8 viikon kokeen aikana ja viikoittain 4 viikon ajan kokeen päättymisen jälkeen. Laboratorioarvioinnit, mukaan lukien virtsaanalyysi, toistetaan viikoilla 4, 6 ja 8 (tai tutkimuksen lopussa). EKG toistetaan viikoilla 2, 4 ja 8. Valkoveren määrä (WBC) ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) toistetaan viikoittain 8 viikon kokeen aikana ja viikoittain 4 viikon ajan kokeen päättymisen jälkeen. Fyysinen tutkimus, mukaan lukien neurologinen tutkimus, toistetaan viikolla 8 (tai tutkimuksen lopussa). Lääkeplasman pitoisuudet: Plasma otetaan lähtötilanteessa ja viikoilla 4 ja 8 antipsykoottisten pitoisuuksien määritystä varten. Plasmanäytteet otetaan pohjatasoina.