Org 24448 (Ampakine) voor cognitieve tekortkomingen bij schizofrenie

Deze studie is een acht weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallelle groep, vaste-dosisstudie waarin twee doses van de alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA)-receptorpositieve modulator, Org 24448, worden vergeleken. , toegevoegd aan een stabiele dosis atypische antipsychotische medicatie bij 135 patiënten met schizofrenie die op zeven locaties werden bestudeerd. Het primaire eindpunt voor deze proef is een samengestelde score die is afgeleid van de MATRICS cognitieve batterij. Metingen van psychiatrische symptomen en functioneren zijn secundaire eindpunten. Omdat eerdere onderzoeken bij dieren en mensen met deze en andere AMPA-modulatoren persistentie van cognitieve voordelen hebben aangetoond, zal deze studie ook klinische beoordelingen herhalen bij de follow-up, vier weken na voltooiing van de studiemedicatie.

Hoofddoel:

1. Vergelijk de effecten van een acht weken durende proef met Org 24448 250 mg tweemaal daags, 500 mg tweemaal daags en placebo op de cognitieve functie zoals beoordeeld door de MATRICS cognitieve batterij.

   Secundaire doelstellingen:

2. Vergelijk de effecten van een acht weken durend onderzoek met Org 24448 250 mg tweemaal daags, 500 mg tweemaal daags en placebo op het niveau van functioneren zoals gemeten door de SCoRS en UPSA.
3. Vergelijk de effecten van Org 24448 250 mg tweemaal daags, 500 mg tweemaal daags en placebo op algemene symptomen gemeten door het BPRS-totaal, psychotische symptomen gemeten door de BPRS-positieve symptoomitems en negatieve symptomen gemeten door het SANS-totaal.

4. Evalueer de verdraagbaarheid van Org 24448 250 mg tweemaal daags en 500 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo, gemeten aan de hand van de Side Effect Checklist, AIMS, SAS, studievoltooiingspercentages en frequentie van abnormale laboratoriumwaarden.

   Tertiaire doelstelling:

5. Evalueer de persistentie van effecten op klinische beoordelingen 4 weken na voltooiing van de 8 weken durende proef.

methoden:

Studielocaties: Deze studie zal worden gecoördineerd door de studie-PI, Dr. Goff, en de TURNS Treatment Management Unit onder leiding van Dr. Buchanan. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit het Massachusetts General Hospital en het Massachusetts Mental Health Center in Boston (Dr. Goff), het Lemuel Shattuck Hospital en het Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), het Nathan Kline Instituut (Drs. Javitt en Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky en Barch), het Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan en Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy en Keefe), de Universiteit van Californië in Los Angeles (Drs. Marder en Green) en Columbia University (Drs. Lieberman en Kimhy). De TURNS is een door het NIMH gefinancierd contract voor de evaluatie van nieuwe verbindingen voor de behandeling van cognitieve stoornissen bij schizofrenie (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). Gegevensbeheer zal worden uitgevoerd door de Clinical Trials Data Management Unit van het Nathan Kline Institute onder leiding van Jim Robinson, M.S., en statistische analyse zal worden uitgevoerd door Dr. Robert McMahon van het Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 en bijpassende placebo-capsules worden geleverd door Organon Pharmaceuticals. Laboratoriumtesten worden uitgevoerd door Quest Diagnostics.

Proefpersonen: Onder de proefpersonen bevonden zich 135 intramurale of poliklinische patiënten met schizofrenie die gedurende ten minste 8 weken werden behandeld met een stabiele dosis van een ander atypisch antipsychoticum dan clozapine. Voorafgaand aan inschrijving zal worden vastgesteld dat de clinicus de dosis van het antipsychoticum heeft geoptimaliseerd en de medicatie gedurende ten minste 4 weken op een constante dosis heeft gehouden. Diagnoses worden bevestigd met behulp van de SCID. Patiënten worden uitgesloten voor ernstige medische aandoeningen, convulsies, middelenmisbruik of het onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven. Omdat onze primaire hypothese is dat Org 24448 metingen van aandacht en geheugen zal verbeteren, moeten patiënten in staat zijn om de neuropsychologische batterij te voltooien, maar er is geen minimumdrempel van cognitieve stoornissen vereist voor opname.

Screening: De diagnose schizofrenie zal worden bevestigd door een onderzoekspsychiater met behulp van een aangepaste versie van het Structured Clinical Interview for DSM IV (SCID). De BPRS, SANS, CDRS en SAS zullen worden afgenomen om te controleren of aan de opnamecriteria is voldaan. Een lichamelijk onderzoek, inclusief neurologisch onderzoek, zal worden uitgevoerd en medische geschiedenis, vitale functies (gewicht, hartslag, orale temperatuur, zittende en staande bloeddruk) en demografische informatie zullen worden verkregen. Laboratoriumbeoordelingen omvatten standaard screeningbloedtesten: elektrolyten, creatinine, bloedureumstikstof (BUN), nuchtere glucose, leverenzymen, T4, calcium, fosfaat, magnesium, albumine en volledig bloedbeeld (CBC) met differentieel en aantal bloedplaatjes. Bij alle premenopauzale vrouwen wordt een zwangerschapstest gedaan. Een routine urineonderzoek, medicatiescreening, ECG en EEG met hyperventilatie en fotische stimulatie zullen ook worden uitgevoerd. Tijdens de screeningbezoeken worden alle gegevens verzameld die nodig zijn om aan de inclusie- en exclusiecriteria te voldoen, met uitzondering van de prestaties op de MATRICS-batterij en WTAR, die in week 1 van de stabilisatiefase als basismeting zullen worden uitgevoerd om oefeneffecten te minimaliseren. Bovendien moeten proefpersonen blijven voldoen aan de inclusie- en uitsluitingscriteria op basislijnsymptoombeoordelingen die zullen worden uitgevoerd aan het einde van de stabilisatiefase (stabilisatieweek 2).

Stabilisatiefase: Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen en de screening is voltooid, gaan proefpersonen een twee weken durende, enkelblinde placebo-aanloopstabilisatiefase in. Placebo zal worden toegediend als twee capsules tweemaal daags in blisterverpakkingen die identiek zijn aan die welke zullen worden gebruikt tijdens de gerandomiseerde, dubbelblinde behandelingsfase. Tijdens de stabilisatiefase worden baselinebeoordelingen uitgevoerd en wordt de naleving van de studiemedicatie beoordeeld. Plasma zal worden verkregen voor bepaling van antipsychotische concentraties in week 2 van de stabilisatiefase. Het plasmamonster wordt genomen als een dalniveau. Deze fase is bedoeld om de placebo-respons tijdens de dubbelblinde behandelingsfase te verminderen, basislijnbeoordelingen te kunnen voltooien en onderzoekers de mogelijkheid te bieden om potentiële problemen met therapietrouw te identificeren en op te lossen.

De MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), de Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), de Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) en de University of California San Diego (UCSD) Performance-Based Skills Assessment (UPSA) zullen worden voltooid op stabilisatie week 1; de klinische schalen (beschreven onder "Beoordelingen") zullen worden ingevuld in stabilisatieweek 2.

Dubbelblinde fase: Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar placebo, Org 24448 250 mg tweemaal daags of Org 24448 500 mg tweemaal daags toegediend in identiek ogende capsules gedurende acht weken. Het onderzoeksgeneesmiddel zal wekelijks worden verstrekt in blisterverpakkingen met placebo of Org 24448 250 mg capsules na voltooiing van de stabilisatiefase (stabilisatieweek 2 en basislijnbeoordelingen). Proefpersonen krijgen drie extra dagen medicatie in geval van een gemiste afspraak. Alle proefpersonen nemen tweemaal daags twee capsules. De dosering van het antipsychoticum zal tijdens het onderzoek ongewijzigd blijven. Patiënten wordt gevraagd om bij elk bezoek hun vorige blisterverpakking mee te nemen; er wordt een telling van de resterende capsules uitgevoerd en geregistreerd. Patiënten komen terug voor follow-up in week 12, vier weken na voltooiing van de dubbelblinde studie. Onderzoekers kunnen de ochtenddosis (AM) van het onderzoeksgeneesmiddel met één capsule (250 mg) verlagen, indien nodig vanwege een slechte tolerantie. Proefpersonen kunnen doorgaan met de verlaagde dosis of na een week kan de onderzoeker proberen de volledige dosis te hervatten (twee capsules tweemaal daags). Als de verlaagde dosis (drie capsules per dag) niet wordt verdragen, worden proefpersonen uit het onderzoek gehaald. Patiënten die 7 opeenvolgende dagen het onderzoeksgeneesmiddel missen of die 75% of minder studiedoses hebben ingenomen bij twee of meer pillen, worden uit het onderzoek geschrapt.

Beoordelingen: De volgende schalen worden ingevuld in stabilisatieweek 2 (baseline) en in week 2, 4, 6, 8 en 12 en vormen de reeks klinische beoordelingen: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Schaal voor beoordeling van negatieve symptomen ( SANS), Calgary Depression Rating Scale (CDRS) en Clinical Global Impression (CGI). Daarnaast zullen de Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) en de Simpson Angus Scale for Extrapyramidal Symptomen (SAS) worden uitgevoerd bij baseline en in week 4, 8 & 12. Beoordeling van het functioneren zal worden uitgevoerd bij baseline, week 4 & 8 (of einde studie) met behulp van de Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) en UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA). De SCoRS wordt herhaald in week 12. Het cognitief functioneren wordt beoordeeld bij baseline, week 4 en week 8 (of aan het einde van de studie) met behulp van de MATRICS-batterij plus de NAB Daily Living Memory en een Delayed Recall Trial van de Hopkins Verbal Learning Test. Een tijdsbestek van een week (tot 3 dagen vóór of 4 dagen na het geplande bezoek) zal worden toegestaan ​​voor de voltooiing van de beoordelingen, alleen om rekening te houden met ongebruikelijke of onvermijdelijke omstandigheden. Alle locaties worden gecertificeerd voor de administratie van de MATRICS-, SCoRS- en UPSA-beoordelingen voorafgaand aan de start van het onderzoek. De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid voor de BPRS en de SANS zal vóór de start van het onderzoek worden vastgesteld en zal elke drie maanden opnieuw worden beoordeeld door middel van de verspreiding van op video opgenomen interviews.

Veiligheidsbeoordelingen: Vitale functies en de lijst met bijwerkingen worden wekelijks uitgevoerd en bijwerkingen geregistreerd tijdens de stabilisatiefase van twee weken en de proef van 8 weken en wekelijks gedurende 4 weken na voltooiing van de proef. Laboratoriumbeoordelingen, inclusief urineonderzoek, worden herhaald in week 4, 6 en 8 (of aan het einde van het onderzoek). Een ECG wordt herhaald in week 2, 4 en 8. Het aantal witte bloedcellen (WBC) en het absolute aantal neutrofielen (ANC) zullen wekelijks worden herhaald tijdens de 8 weken durende proef en wekelijks gedurende 4 weken na voltooiing van de proef. Een lichamelijk onderzoek, inclusief neurologisch onderzoek, zal worden herhaald in week 8 (of aan het einde van de studie). Plasmaconcentraties van geneesmiddelen: Plasma zal worden verkregen bij aanvang en in weken 4 en 8 voor bepaling van antipsychotische concentraties. Plasmamonsters worden genomen als dalniveaus.