Org 24448 (Ampakine) para déficits cognitivos na esquizofrenia

Este estudo é um estudo de oito semanas, randomizado, controlado por placebo, em grupo paralelo, com dose fixa, comparando duas doses do modulador positivo do receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA), Org 24448 , adicionado a uma dose estável de medicação antipsicótica atípica em 135 pacientes com esquizofrenia estudados em sete locais. O endpoint primário para este estudo é uma pontuação composta derivada da bateria cognitiva MATRICS. Medidas de sintomas psiquiátricos e funcionamento são parâmetros secundários. Como estudos anteriores em animais e humanos com este e outros moduladores de AMPA detectaram persistência de benefícios cognitivos, este estudo também repetirá avaliações clínicas no acompanhamento, quatro semanas após a conclusão da medicação do estudo.

Objetivo primário:

1. Compare os efeitos de um teste de oito semanas de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID e placebo sobre a função cognitiva avaliada pela bateria cognitiva MATRICS.

   Objetivos Secundários:

2. Compare os efeitos de um ensaio de oito semanas de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID e placebo sobre o nível de funcionamento medido pelo SCoRS e UPSA.
3. Compare os efeitos de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID e placebo nos sintomas gerais medidos pelo total de BPRS, sintomas psicóticos medidos pelos itens de sintomas positivos de BPRS e sintomas negativos medidos pelo total de SANS.

4. Avalie a tolerabilidade de Org 24448 250 mg BID e 500 mg BID em comparação com o placebo medido pela Lista de Verificação de Efeitos Colaterais, AIMS, SAS, taxas de conclusão do estudo e frequência de valores laboratoriais anormais.

   Objetivo terciário:

5. Avalie a persistência dos efeitos nas classificações clínicas 4 semanas após a conclusão do estudo de 8 semanas.

Métodos:

Locais do estudo: Este estudo será coordenado pelo PI do estudo, Dr. Goff, e pela Unidade de Gerenciamento de Tratamento TURNS, sob a direção do Dr. Buchanan. Os pacientes serão recrutados no Massachusetts General Hospital e no Massachusetts Mental Health Center em Boston (Dr. Goff), Lemuel Shattuck Hospital e Beth Israel Deaconess Medical Center (Dr. Seidman), o Instituto Nathan Kline (Drs. Javitt e Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky e Barch), o Centro de Pesquisa Psiquiátrica de Maryland (Drs. Buchanan e Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy e Keefe), da Universidade da Califórnia em Los Angeles (Drs. Marder e Green) e da Universidade de Columbia (Drs. Lieberman e Kimhy). O TURNS é um contrato financiado pelo NIMH para a avaliação de novos compostos para o tratamento de deficiências cognitivas na esquizofrenia (HHSN 27820044 1003C; P.I.: Steve Marder, M.D.). O gerenciamento de dados será realizado pela Clinical Trials Data Management Unit do Nathan Kline Institute sob a direção de Jim Robinson, M.S., e a análise estatística será realizada pelo Dr. Robert McMahon do Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 e cápsulas de placebo correspondentes serão fornecidas pela Organon Pharmaceuticals. Os ensaios laboratoriais serão realizados pela Quest Diagnostics.

Indivíduos: Os indivíduos incluirão 135 pacientes internados ou ambulatoriais com esquizofrenia tratados por pelo menos 8 semanas com uma dose estável de um antipsicótico atípico diferente da clozapina. Antes da inscrição, será determinado que o clínico otimizou a dose do antipsicótico e manteve a medicação em uma dose constante por pelo menos 4 semanas. Os diagnósticos serão confirmados usando o SCID. Os pacientes serão excluídos por doença médica significativa, distúrbio convulsivo, abuso de substâncias ou incapacidade de fornecer consentimento informado. Como nossa hipótese principal é que o Org 24448 melhorará as medidas de atenção e memória, os pacientes devem ser capazes de completar a bateria neuropsicológica, mas nenhum limite mínimo de comprometimento cognitivo é necessário para inclusão.

Triagem: O diagnóstico de esquizofrenia será confirmado por um psiquiatra pesquisador usando uma versão modificada da Entrevista Clínica Estruturada para DSM IV (SCID). O BPRS, SANS, CDRS e SAS serão administrados para verificar se os critérios de inclusão foram atendidos. Um exame físico, incluindo exame neurológico, será realizado e histórico médico, sinais vitais (peso, frequência cardíaca, temperatura oral, pressão arterial sentado e em pé) e informações demográficas serão obtidas. As avaliações laboratoriais incluirão exames de sangue de triagem padrão: eletrólitos, creatinina, nitrogênio ureico no sangue (BUN), glicose em jejum, enzimas hepáticas, T4, cálcio, fosfato, magnésio, albumina e hemograma completo (CBC) com diferencial e contagem de plaquetas. Um teste de gravidez será feito em todas as mulheres na pré-menopausa. Um exame de urina de rotina, triagem de drogas, EKG e EEG com hiperventilação e fotoestimulação também serão realizados. As visitas de triagem coletarão todos os dados necessários para preencher os critérios de inclusão e exclusão, exceto para desempenho na bateria MATRICS e WTAR, que serão administrados como uma medição de linha de base na semana 1 da fase de estabilização para minimizar os efeitos da prática. Além disso, os indivíduos devem continuar a atender aos critérios de inclusão e exclusão nas avaliações de sintomas de linha de base que serão realizadas na conclusão da fase de estabilização (semana de estabilização 2).

Fase de Estabilização: Após o consentimento informado ser obtido e a triagem concluída, os indivíduos entrarão em uma fase de estabilização de introdução de placebo simples-cega de duas semanas. O placebo será administrado na forma de duas cápsulas duas vezes ao dia dispensadas em blisters idênticos aos que serão usados ​​durante a fase de tratamento randomizado e duplo-cego. As avaliações iniciais serão concluídas durante a fase de estabilização e a conformidade com a medicação do estudo será avaliada. O plasma será obtido para dosagem das concentrações antipsicóticas na semana 2 da fase de estabilização. A amostra de plasma será coletada como um nível mínimo. Esta fase destina-se a reduzir a resposta ao placebo durante a fase de tratamento duplo-cego, permitir a conclusão das avaliações iniciais e fornecer uma oportunidade para os investigadores identificarem e resolverem problemas potenciais com adesão.

A MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), o Wechsler Test of Adult Reading (WTAR), a Schizophrenia Cognitive Rating Scale (SCoRS) e a Avaliação de Habilidades Baseadas em Desempenho (UPSA) da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) serão concluídas em semana de estabilização 1; as escalas clínicas (descritas em "Avaliações") serão concluídas na semana de estabilização 2.

Fase duplo-cega: Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1:1 para placebo, Org 24448 250 mg BID ou Org 24448 500 mg BID administrado em cápsulas de aparência idêntica por oito semanas. O medicamento do estudo será dispensado semanalmente em embalagens blister contendo placebo ou Org 24448 cápsulas de 250 mg após completar a fase de estabilização (estabilização semana 2 e avaliações de linha de base). Os indivíduos receberão três dias extras de medicação em caso de perda de uma consulta. Todos os indivíduos tomarão duas cápsulas duas vezes ao dia. A dose antipsicótica permanecerá inalterada durante o estudo. Os pacientes serão solicitados a trazer seu blister anterior para cada visita; uma contagem das cápsulas restantes será realizada e registrada. Os pacientes retornarão para acompanhamento na semana 12, quatro semanas após a conclusão do estudo duplo-cego. Os investigadores podem reduzir a dose matinal (AM) do medicamento do estudo em uma cápsula (250 mg), se necessário, devido à baixa tolerância. Os indivíduos podem continuar com a dose reduzida ou, após uma semana, o investigador pode tentar retomar a dose completa (duas cápsulas BID). Se a dose reduzida (três cápsulas diárias) não for tolerada, os indivíduos serão descontinuados do estudo. Os pacientes que perderem 7 dias consecutivos do medicamento do estudo ou que tiverem tomado 75% ou menos das doses do estudo em duas ou mais contagens de comprimidos serão retirados do estudo.

Avaliações: As seguintes escalas serão concluídas na semana de estabilização 2 (linha de base) e nas semanas 2, 4, 6, 8 e 12 e incluirão a bateria de avaliação clínica: Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), Escala para Avaliação de Sintomas Negativos ( SANS), Escala Calgary de Avaliação da Depressão (CDRS) e Impressão Clínica Global (CGI). Além disso, a Escala de Movimento Involuntário Anormal (AIMS) e a Escala de Simpson Angus para Sintomas Extrapiramidais (SAS) serão realizadas no início e nas semanas 4, 8 e 12. A avaliação do funcionamento será realizada no início, semanas 4 e 8 (ou final do estudo) usando a Escala de Avaliação Cognitiva da Esquizofrenia (SCoRS) e Avaliação de Habilidades Baseada no Desempenho da UCSD (UPSA). O SCoRS será repetido na semana 12. O funcionamento cognitivo será avaliado na linha de base, semana 4 e semana 8 (ou final do estudo) usando a bateria MATRICS mais o NAB Daily Living Memory e um Delayed Recall Trial do Hopkins Verbal Learning Test. Uma janela de uma semana (até 3 dias antes ou 4 dias após a visita agendada) será permitida para a conclusão das avaliações para acomodar apenas circunstâncias incomuns ou inevitáveis. Todos os locais serão certificados na administração das avaliações MATRICS, SCoRS e UPSA antes do início do estudo. A confiabilidade entre avaliadores será estabelecida para o BPRS e SANS antes do início do estudo e será reavaliada a cada três meses pela circulação de entrevistas gravadas em vídeo.

Avaliações de segurança: Os sinais vitais e a lista de verificação de efeitos colaterais serão realizados e os eventos adversos registrados semanalmente durante a fase de estabilização de duas semanas e o teste de 8 semanas e semanalmente por 4 semanas após a conclusão do teste. Avaliações laboratoriais, incluindo urinálise, serão repetidas nas semanas 4, 6 e 8 (ou no final do estudo). Um eletrocardiograma será repetido nas semanas 2, 4 e 8. Uma contagem de glóbulos brancos (WBC) e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) serão repetidas semanalmente durante o ensaio de 8 semanas e semanalmente durante 4 semanas após a conclusão do ensaio. Um exame físico, incluindo exame neurológico, será repetido na semana 8 (ou no final do estudo). Concentrações plasmáticas da droga: O plasma será obtido na linha de base e nas semanas 4 e 8 para análise das concentrações antipsicóticas. As amostras de plasma serão coletadas como níveis mínimos.