Org 24448 (Ampakine) pour les déficits cognitifs dans la schizophrénie

Cette étude est un essai à dose fixe de huit semaines, randomisé, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, comparant deux doses du modulateur positif du récepteur de l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique (AMPA), Org 24448 , ajoutée à une dose stable de médicament antipsychotique atypique chez 135 patients atteints de schizophrénie étudiés dans sept sites. Le critère d'évaluation principal de cet essai est un score composite dérivé de la batterie cognitive MATRICS. Les mesures des symptômes psychiatriques et du fonctionnement sont des paramètres secondaires. Étant donné que des essais antérieurs chez des animaux et des humains avec ce modulateur AMPA et d'autres ont détecté la persistance des avantages cognitifs, cet essai répétera également les évaluations cliniques lors du suivi, quatre semaines après la fin du médicament à l'étude.

Objectif principal:

1. Comparez les effets d'un essai de huit semaines d'Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID et d'un placebo sur la fonction cognitive telle qu'évaluée par la batterie cognitive MATRICS.

   Objectifs secondaires :

2. Comparez les effets d'un essai de huit semaines d'Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID et d'un placebo sur le niveau de fonctionnement tel que mesuré par le SCoRS et l'UPSA.
3. Comparez les effets de Org 24448 250 mg BID, 500 mg BID et du placebo sur les symptômes globaux mesurés par le total BPRS, les symptômes psychotiques mesurés par les éléments de symptômes positifs BPRS et les symptômes négatifs mesurés par le total SANS.

4. Évaluer la tolérabilité de Org 24448 250 mg BID et 500 mg BID par rapport au placebo mesuré par la liste de contrôle des effets secondaires, AIMS, SAS, les taux d'achèvement de l'étude et la fréquence des valeurs de laboratoire anormales.

   Objectif tertiaire :

5. Évaluer la persistance des effets sur les cotes cliniques 4 semaines après la fin de l'essai de 8 semaines.

Méthodes :

Lieux de l'étude : Cette étude sera coordonnée par le chercheur principal de l'étude, le Dr Goff, et l'unité de gestion du traitement TURNS sous la direction du Dr Buchanan. Les patients seront recrutés au Massachusetts General Hospital et au Massachusetts Mental Health Center de Boston (Dr. Goff), l'hôpital Lemuel Shattuck et le centre médical Beth Israel Deaconess (Dr. Seidman), l'Institut Nathan Kline (Drs. Javitt et Nolan), Washington University Medical Center (Drs. Csernansky et Barch), le Maryland Psychiatric Research Center (Drs. Buchanan et Gold), Duke School of Medicine (Drs. McEvoy et Keefe), l'Université de Californie à Los Angeles (Drs. Marder et Green) et l'Université de Columbia (Drs. Lieberman et Kimhy). Le TURNS est un contrat financé par le NIMH pour l'évaluation de nouveaux composés pour le traitement des troubles cognitifs dans la schizophrénie (HHSN 27820044 1003C ; P.I. : Steve Marder, M.D.). La gestion des données sera effectuée par l'unité de gestion des données des essais cliniques du Nathan Kline Institute sous la direction de Jim Robinson, M.S., et l'analyse statistique sera effectuée par le Dr Robert McMahon du Maryland Psychiatric Research Center. Org 24448 et les capsules placebo correspondantes seront fournies par Organon Pharmaceuticals. Les tests de laboratoire seront effectués par Quest Diagnostics.

Sujets : Les sujets comprendront 135 patients hospitalisés ou ambulatoires atteints de schizophrénie traités pendant au moins 8 semaines avec une dose stable d'un antipsychotique atypique autre que la clozapine. Avant l'inscription, il sera déterminé que le clinicien a optimisé la dose de l'antipsychotique et maintenu le médicament à une dose constante pendant au moins 4 semaines. Les diagnostics seront confirmés à l'aide du SCID. Les patients seront exclus en raison d'une maladie grave, d'un trouble convulsif, d'une toxicomanie ou d'une incapacité à fournir un consentement éclairé. Parce que notre hypothèse principale est que Org 24448 améliorera les mesures de l'attention et de la mémoire, les patients doivent être capables de compléter la batterie neuropsychologique, mais aucun seuil minimum de déficience cognitive n'est requis pour l'inclusion.

Dépistage : Le diagnostic de schizophrénie sera confirmé par un chercheur psychiatre à l'aide d'une version modifiée de l'entrevue clinique structurée pour le DSM IV (SCID). Le BPRS, le SANS, le CDRS et le SAS seront administrés pour vérifier que les critères d'inclusion sont remplis. Un examen physique, y compris un examen neurologique, sera effectué et les antécédents médicaux, les signes vitaux (poids, fréquence cardiaque, température buccale, tension artérielle assise et debout) et des informations démographiques seront obtenus. Les évaluations de laboratoire comprendront des tests sanguins de dépistage standard : électrolytes, créatinine, azote uréique du sang (BUN), glucose à jeun, enzymes hépatiques, T4, calcium, phosphate, magnésium, albumine et numération globulaire complète (CBC) avec numération différentielle et plaquettaire. Un test de grossesse sera effectué chez toutes les femmes préménopausées. Une analyse d'urine de routine, un dépistage de drogue, un électrocardiogramme et un électroencéphalogramme avec hyperventilation et stimulation photique seront également effectués. Les visites de dépistage recueilleront toutes les données nécessaires pour remplir les critères d'inclusion et d'exclusion, à l'exception des performances sur la batterie MATRICS et WTAR, qui seront administrées comme mesure de référence à la semaine 1 de la phase de stabilisation afin de minimiser les effets de la pratique. De plus, les sujets doivent continuer à répondre aux critères d'inclusion et d'exclusion sur les évaluations des symptômes de base qui seront effectuées à la fin de la phase de stabilisation (semaine de stabilisation 2).

Phase de stabilisation : Une fois le consentement éclairé obtenu et le dépistage terminé, les sujets entreront dans une phase de stabilisation initiale avec placebo en simple aveugle de deux semaines. Le placebo sera administré sous forme de deux gélules deux fois par jour distribuées dans des plaquettes thermoformées identiques à celles qui seront utilisées pendant la phase de traitement randomisée en double aveugle. Les évaluations de base seront effectuées pendant la phase de stabilisation et l'observance du médicament à l'étude sera évaluée. Le plasma sera obtenu pour le dosage des concentrations antipsychotiques à la semaine 2 de la phase de stabilisation. L'échantillon de plasma sera prélevé comme un niveau creux. Cette phase vise à réduire la réponse au placebo pendant la phase de traitement en double aveugle, à permettre l'achèvement des évaluations de base et à donner aux chercheurs l'occasion d'identifier et de résoudre les problèmes potentiels d'observance.

La batterie cognitive de consensus MATRICS (MCCB), le test de lecture de Wechsler pour adultes (WTAR), l'échelle d'évaluation cognitive de la schizophrénie (SCoRS) et l'évaluation des compétences basées sur la performance (UPSA) de l'Université de Californie à San Diego (UCSD) seront complétés à stabilisation semaine 1 ; les échelles cliniques (décrites sous "Évaluations") seront complétées à la semaine de stabilisation 2.

Phase en double aveugle : Les patients seront randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir un placebo, Org 24448 250 mg BID ou Org 24448 500 mg BID administrés dans des gélules d'apparence identique pendant huit semaines. Le médicament à l'étude sera distribué chaque semaine dans des plaquettes thermoformées contenant un placebo ou des capsules Org 24448 de 250 mg après la fin de la phase de stabilisation (semaine de stabilisation 2 et évaluations de base). Les sujets recevront trois jours supplémentaires de médicaments en cas de rendez-vous manqué. Tous les sujets prendront deux capsules deux fois par jour. La dose d'antipsychotique sera inchangée pendant l'essai. Les patients seront invités à apporter leur ancien blister à chaque visite ; un comptage des capsules restantes sera effectué et enregistré. Les patients reviendront pour un suivi à la semaine 12, quatre semaines après avoir terminé l'essai en double aveugle. Les investigateurs peuvent réduire la dose matinale (AM) du médicament à l'étude d'une capsule (250 mg) si nécessaire en raison d'une mauvaise tolérance. Les sujets peuvent continuer à la dose réduite ou, après une semaine, l'investigateur peut tenter de reprendre la dose complète (deux gélules BID). Si la dose réduite (trois capsules par jour) n'est pas tolérée, les sujets seront retirés de l'étude. Les patients qui manquent 7 jours consécutifs de médicament à l'étude ou qui s'avèrent avoir pris 75 % ou moins des doses de l'étude à deux comptes de pilules ou plus seront exclus de l'étude.

Évaluations : Les échelles suivantes seront remplies à la semaine de stabilisation 2 (baseline) et aux semaines 2, 4, 6, 8 et 12 et comprendront la batterie d'évaluations cliniques : Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for Assessment of Negative Symptoms ( SANS), l'échelle d'évaluation de la dépression de Calgary (CDRS) et l'impression clinique globale (CGI). De plus, l'échelle des mouvements involontaires anormaux (AIMS) et l'échelle de Simpson Angus pour les symptômes extrapyramidaux (SAS) seront effectuées au départ et aux semaines 4, 8 et 12. L'évaluation du fonctionnement sera effectuée au départ, aux semaines 4 et 8 (ou fin de l'étude) à l'aide de l'échelle d'évaluation cognitive de la schizophrénie (SCoRS) et de l'évaluation des compétences basées sur la performance (UPSA) de l'UCSD. Le SCoRS sera répété à la semaine 12. Le fonctionnement cognitif sera évalué au départ, à la semaine 4 et à la semaine 8 (ou à la fin de l'étude) à l'aide de la batterie MATRICS plus la mémoire de vie quotidienne NAB et un essai de rappel différé du test d'apprentissage verbal de Hopkins. Une fenêtre d'une semaine (jusqu'à 3 jours avant ou 4 jours après la visite prévue) sera autorisée pour la réalisation des évaluations afin de tenir compte uniquement des circonstances inhabituelles ou inévitables. Tous les sites seront certifiés dans l'administration des évaluations MATRICS, SCoRS et UPSA avant le début de l'étude. La fiabilité inter-juges sera établie pour le BPRS et le SANS avant le début de l'étude et sera réévaluée tous les trois mois par la diffusion d'entretiens enregistrés sur bande vidéo.

Évaluations de la sécurité : les signes vitaux et la liste de contrôle des effets secondaires seront effectués et les événements indésirables enregistrés chaque semaine pendant la phase de stabilisation de deux semaines et l'essai de 8 semaines et chaque semaine pendant 4 semaines après la fin de l'essai. Les évaluations de laboratoire, y compris l'analyse d'urine, seront répétées aux semaines 4, 6 et 8 (ou à la fin de l'étude). Un ECG sera répété aux semaines 2, 4 et 8. Une numération leucocytaire (WBC) et une numération absolue des neutrophiles (ANC) seront répétées chaque semaine pendant l'essai de 8 semaines et chaque semaine pendant 4 semaines après la fin de l'essai. Un examen physique, y compris un examen neurologique, sera répété à la semaine 8 (ou à la fin de l'étude).Concentrations plasmatiques des médicaments : Le plasma sera obtenu au départ et aux semaines 4 et 8 pour le dosage des concentrations antipsychotiques. Les échantillons de plasma seront prélevés sous forme de niveaux creux.