潜在的に治癒可能な転移性結腸直腸癌におけるベバシズマブを含む術前および術後の化学療法 (ASSO-LM1)

緩和化学療法の併用治療プロトコルで達成された生存率の劇的な変化が認識されているため、転移性結腸直腸癌患者の治癒の可能性に大きな試みがなされています。 以前は切除不能だった患者の切除可能率を達成することは、他のよく知られている主要および副次的な目的の中で、研究のエンドポイントとして定義されています。 転移性結腸直腸癌の治癒は切除可能な患者で最も可能性が高いため、化学療法の併用研究（例： EORTC 40983) は、標的エージェントの追加です。 ベバシズマブは転帰数値を改善する最も有効なデータを持っているため、追加の薬剤として選択されました。 Xelox との組み合わせの安全性は、パイロット試験 (Gruenberger JCO 2006、ASCO 2006、WCGC 2006、ESMO 2006) で実証されているため、この試験では奏効率と切除率が主要評価項目になります。

研究の目的

主な目的 この研究の主な目的は、潜在的に切除可能な mCRC におけるネオアジュバント ベバシズマブ後の切除率 (R0) です。

副次的な目的 この調査の副次的な目的には、以下が含まれます。

• 肝転移手術後の消化管出血および創傷治癒合併症に関する実現可能性
• 一般的な安全
• 全奏効率（ORR）
• 無再発生存（RFS）
• 全生存期間 (OS)

研究期間 募集期間は 12 か月です。 患者は、6サイクルのXELOXと5サイクルのベバシズマブで治療されます。 手術は、最後のカペシタビン投与の2週間後に行われ、最後のベバシズマブ投与と手術との間に5週間の時間枠が許されます。

XELOX とベバシズマブの 6 サイクルによる治療は、手術後 4 ～ 5 週間で再開されます。

RFS と OS を評価するために、最後に登録された患者から 2 年間のフォローアップ期間があり、試験は約 2 年間続きます。 3年。

施設数 肝転移手術の経験が豊富な 4 施設が本研究に参加する予定である。

選択基準

患者の総数と対象母集団 この研究で予定されている総サンプル サイズは 40 人の患者です。 以前に転移性疾患の治療を受けていない、潜在的に切除可能な転移性結腸直腸癌の患者がこの試験に登録されます。

研究デザイン

設計 これは、切除可能な可能性のある mCRC におけるカペシタビン + オキサリプラチン (XELOX) の隔週レジメンと組み合わせたネオアジュバント ベバシズマブ後の切除率 (R0) を評価するための単群、多施設第 I/II 相試験です。

術前治療段階は、6 サイクルの XELOX と 5 サイクルのベバシズマブで構成されます。 サイクル期間は2週間です。

手術は、カペシタビンの最後の投与から 2 週間後に行われ、ベバシズマブの最後の投与と手術の間に 5 週間の時間枠が確保されます。

術後治療段階は、6 サイクルの XELOX + ベバシズマブで構成され、手術後 4 ～ 5 週間で再開されます。

患者は、最後の患者がこの試験に登録されてからさらに2年間、腫瘍の進行と生存についてさらに追跡されます（研究の追跡調査の終了）。

評価および研究手順のスケジュール 研究の評価および手順は、表 1 および 2 に示すように実行されます。

1. 腫瘍評価：腹部および骨盤CT / MRIおよび胸部CT / MRIは、登録の最大4週間前に取得できます。
2. 登録の14日前までに行われる評価には、人口統計データ、病歴、がん/治療歴、付随する疾患/治療、身体検査（治験責任医師による基本的な神経学的検査を含む）、心電図（ECG）およびCEA、CA 19-9が含まれます決定。
3. 登録前7日以内に行われる評価：身長、体重、バイタルサイン（体温、血圧、脈拍/心拍数）、ECOGパフォーマンスステータス、血液学、血液化学（クレアチニンクリアランス計算を含む）、INRおよびaPTT、血清妊娠検査（無月経の 2 年未満のすべての女性を対象）、タンパク尿の場合はディップスティック尿検査、総タンパクを測定するための 24 時間尿採取（必要な場合）。
4. ベースラインの血清妊娠検査から7日以上経過している場合は、試験治療の最初の投与前に尿妊娠検査が必要です。

中心静脈アクセス装置 (CVAD) が必要な場合は、中心静脈ラインの配置と最初のベバシズマブ投与の間に少なくとも 2 日の間隔をあけることが推奨されます。

治療段階 (術前および術後) 標準的な臨床評価

• 身体診察（治験責任医師による基本的な神経学的検査を含む）
• ECOGのパフォーマンスステータス（付録4を参照）
• バイタルサイン[体重、体温、血圧、脈拍・心拍数]
• （予定された）訪問ごとに、患者は有害事象について評価されます（有害事象の一般的な用語基準（CTCAEバージョン3.0）による等級付け）。

実験室評価

以下の臨床検査が実施されます。

• 白血球数と分画（リンパ球、好中球）、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数
• ビリルビン（総および直接）、ASAT、ALAT、アルカリホスファターゼ、アルブミン、LDH
• セラム・クレアチン
• グルコース
• 電解質（ナトリウム、カリウム）
• カルシウム
• INR（経口抗凝固療法を受けている患者の場合）
• CEA、カリフォルニア州 19-9
• 尿検査: ベバシズマブの各投与前に、タンパク質のディップスティック検査を実施する必要があります。
• 血清妊娠検査（臨床的に必要な場合）

手術と手術後のコントロール訪問

最初のコントロールの訪問は、手術の 10 日後に実行する必要があり、次の評価を含める必要があります。

• ECOGのパフォーマンスステータス
• バイタルサイン[体重、体温、血圧、脈拍・心拍数]
• 血液学、血液化学および凝固
• 有害事象（創傷治癒を特に考慮した、有害事象の共通用語基準（CTCAEバージョン3.0）による等級付け）

2 回目の対照訪問は、手術の 21 日後に実施され、最初の対照訪問と同じ評価を含め、以下を追加する必要があります。

• 身体検査
• 心電図（ECG）
• 腫瘍評価

最終来院 最後の薬剤投与から 28 日後に実施される治療安全性訪問の終了。

フォローアップ段階および研究の終了 無増悪生存状況および生存状況は、最大 2 年間、3 か月ごとに評価する必要があります。

研究薬

用量、スケジュールおよび投与 ベバシズマブ ベバシズマブは、5 mg/kg を 1 日目に 2 週間ごとに 5 サイクル連続で投与します。 6 サイクル目は、ベバシズマブを使用しない XELOX であり、ベバシズマブの最後の投与から 5 週間の手術までの時間枠が考慮されます。

手術から治療の再開までの期間は少なくとも 4 週間あり、創傷治癒が完了する必要があります。 ベバシズマブは、XELOX と組み合わせて、2 週間ごとに 1 日目に 5 mg/kg を 6 サイクル連続で投与します。

ベバシズマブの用量は、患者ごとにミリグラム/キログラムで計算されます。 スクリーニング訪問からの患者の実際の体重は、研究全体の基準体重になります（つまり、患者は各治療で同じ用量を受け取ります）。 ベバシズマブの投与量は、治療期間中にベースラインからの体重の変化が 10% を超える患者に対して再計算されます。

すべての患者は、総量100 mLの0.9％塩化ナトリウム注射、USPで治験薬の注入を受けます。 ベバシズマブの点滴は、ブドウ糖やブドウ糖の溶液と一緒に投与したり、混合したりしないでください。

最初の治験薬の投与量は、連続 IV 注入として 90 分かけて送達されます。 注入に関連する有害事象なしに最初の注入が許容される場合、2 回目の注入は 60 分かけて行われます。 60 分間の注入に耐えられる場合は、その後の注入はすべて 30 分かけて行うことができます。 患者が 60 分間の注入で注入関連の有害事象を経験した場合、その後のすべての投与は 90 分かけて行われます。 患者が 30 分間の注入で注入関連の有害事象を経験した場合、その後のすべての投与は 60 分かけて行われます。

治験薬注入の血管外漏出が発生した場合は、次の手順を実行する必要があります。

1. IV を中止します。
2. かなりの量の治験薬注入が残っている場合は、同じ肢のより近位の部位で IV を再開します
3. 非腐食性エージェントの浸潤のための機関のガイドラインに従って浸潤を扱います。

手術前の段階では、ベバシズマブは処方箋によって現地で入手されます。 手術後、ベバシズマブは、100 mg (25 mg/mL) を含む 4 mL 充填、または 400 mg (25 mg/mL) を含む 16 mL 充填のガラスバイアルとして供給されます。 バイアルには防腐剤が含まれておらず、使い捨てです。

オキサリプラチン液状 オキサリプラチンは、術前と術後の 6 サイクル連続で、2 週間ごとに 1 日目に 85 mg/m2 で投与されます。

液体オキサリプラチンの投与量は、患者の体表面積（BSA）を使用して計算されます（付録2を参照）。 投与されるオキサリプラチンの用量は、計算された用量にできるだけ近くする必要があります。

液体オキサリプラチンの投与は、水分補給を必要としません。 血管外遊出が発生した場合は、投与を直ちに中止する必要があります。

吐き気と嘔吐については、オキサリプラチンベースの化学療法では、デキサメタゾンを含むまたは含まない 5-HT3 拮抗薬が強く推奨されます。

液体オキサリプラチンは、末梢静脈または中心静脈ラインから 2 時間かけて注入する必要があります。 注入ラインは、オキサリプラチン注入と他の薬剤の投与の間に 5% ブドウ糖液 (D5W) で適切にフラッシュする必要があります。

液体オキサリプラチン（Eloxatin®）は、処方箋によって現地で入手できます。

カペシタビン カペシタビンの用量は、d1 の夕方から d8 の朝まで 1 日 2 回 1.500 mg/m2 であり、その後 1 週間の休止期間が続きます。 1回の治療サイクルは2週間です。 カペシタビンは、手術の前後に 6 サイクル連続して投与されます。

カペシタビンの適切な 1 日用量は、体表面積の測定によって特定されます (付録 2 および 3 を参照)。

カペシタビンは、食事（朝食、夕食）終了後 30 分以内に経口投与する。 錠剤は、約 200 mL の水 (フルーツ ジュースではない) で飲み込む必要があります。 各サイクルの最初の投与は 1 日目の夕方の投与として投与され、各サイクルの最後の投与は 8 日目の朝に予定され、その後 7 日間の休薬期間が続きます。

カペシタビン (Xeloda®) は、処方箋によって現地で入手できます。

試験治療期間 術前治療段階では、XELOXを6サイクル、ベバシズマブを5サイクル投与し、総治療期間は12週間となる。

手術は、カペシタビンの最後の投与から2週間後に行われます。

術後治療は XELOX + ベバシズマブの 6 サイクルで構成され、手術後 4 ～ 5 週間で再開されます。