Pre- og postoperativ kjemoterapi inkludert Bevacizumab ved potensielt helbredelig metastatisk kolorektal kreft (ASSO-LM1)

Det gjøres store forsøk på potensialet for å kurere pasienter med metastatisk tykktarmskreft på grunn av erkjennelsen av dramatisk endring i overlevelsestall oppnådd i kombinasjonsbehandlingsprotokoller for palliativ kjemoterapi. Å oppnå resektabilitetsrater hos tidligere ikke-operable pasienter har blitt definert som studieendepunkt blant andre velkjente primære og sekundære mål. Herding av metastatisk tykktarmskreft er mest sannsynlig hos resektable pasienter og derfor det logiske neste trinnet etter fullføring av kjemoterapikombinasjonsstudier (f. EORTC 40983) er tilsetning av målrettede midler. Bevacizumab har de mest valide dataene for å forbedre utfallstallene og ble derfor valgt som tilleggsmiddel. Sikkerheten ved kombinasjonen med Xelox ble demonstrert i vår pilotstudie (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), følgelig vil responsrate og reseksjonsfrekvens være de primære endepunktene i denne studien.

STUDIEMÅL

Primært mål Hovedmålet med denne studien er resektabilitetsraten (R0) etter neoadjuvant Bevacizumab i potensielt resektabel mCRC.

Sekundære mål De sekundære målene for denne studien inkluderer

• Gjennomførbarhet med hensyn til GI-blødninger og sårhelingskomplikasjoner etter operasjon av levermetastaser
• Generell sikkerhet
• Total responsrate (ORR)
• Gjentaksfri overlevelse (RFS)
• Total overlevelse (OS)

STUDIEVARIGHET Det er planlagt rekruttering i 12 måneder. Pasientene vil bli behandlet i 6 sykluser XELOX og 5 sykluser Bevacizumab. Kirurgi vil bli utført 2 uker etter siste Capecitabine-administrasjon, noe som gir et tidsvindu på 5 uker mellom siste Bevacizumab-administrasjon og operasjon.

Behandling med 6 sykluser med XELOX og Bevacizumab vil bli gjenopptatt 4-5 uker etter operasjonen.

Med en oppfølgingsperiode på 2 år etter siste innrullerte pasient, for å vurdere RFS og OS, vil forsøket vare i ca. 3 år.

ANTALL SENTRE Fire sentre med høy erfaring innen operasjon av levermetastaser er planlagt å delta i denne studien.

UTVALGSKRITERIER

Totalt antall pasienter og målpopulasjon Den planlagte totale prøvestørrelsen for denne studien er 40 pasienter. Pasienter med potensielt resektabel metastatisk kolorektal kreft som tidligere ikke er behandlet for metastatisk sykdom, vil bli registrert i denne studien.

STUDERE DESIGN

Design Dette er en enarms, multisenter fase I/II-studie for å evaluere resektabilitetsraten (R0) etter neoadjuvant Bevacizumab i kombinasjon med et 2-ukentlig regime med kapecitabin pluss oksaliplatin (XELOX) i potensielt resektabel mCRC.

Den preoperative behandlingsfasen består av 6 sykluser XELOX og 5 sykluser Bevacizumab. Syklusens varighet er 2 uker.

Kirurgi vil bli utført 2 uker etter siste administrering av Capecitabine, noe som gir et tidsvindu på 5 uker mellom siste dose av Bevacizumab og operasjon.

Den postoperative behandlingsfasen består av 6 sykluser XELOX + Bevacizumab og vil bli startet på nytt 4-5 uker etter operasjonen.

Pasienter vil bli fulgt videre for tumorprogresjon og overlevelse i ytterligere 2 år etter at den siste pasienten har blitt registrert i denne studien (slutten av studieoppfølgingen).

Tidsplan for vurdering og studieprosedyrer Studievurderinger og prosedyrer vil bli utført som vist i tabell 1 og 2. Screening og baseline Skriftlig informert samtykke må innhentes før pasienten gjennomgår noen studiespesifikke prosedyrer.

1. Tumorvurderinger: abdominal og bekken CT / MR og bryst CT / MR kan oppnås opptil 4 uker før påmelding.
2. Vurderinger som skal gjøres inntil 14 dager før påmelding inkluderer: demografiske data, medisinsk historie, kreft/behandlingshistorie, samtidig sykdom/behandling, fysisk undersøkelse (inkludert grunnleggende nevrologisk undersøkelse av etterforsker), elektrokardiogram (EKG) og CEA, CA 19-9 besluttsomhet.
3. Vurderinger som skal gjøres innen 7 dager før påmelding: høyde, vekt, vitale tegn (kroppstemperatur, blodtrykk og puls/puls), ECOG Performance Status, hematologi, blodkjemi (inkludert kreatininclearance beregning), INR & aPTT, serum graviditetstest (for alle kvinner under 2 år amenoréiske), peilepinneurinanalyse for proteinuri og 24-timers urinsamling for bestemmelse av totalt protein (om nødvendig).
4. Uringraviditetstest er nødvendig før første administrasjon av studiebehandling hvis det har gått mer enn 7 dager fra baseline serumgraviditetstest.

Hvis en sentral venøs tilgangsenhet (CVAD) er nødvendig, anbefales minst 2-dagers intervall mellom plassering av en sentral linje og første administrasjon av bevacizumab.

Behandlingsfase (pre- og postoperativ) Standard kliniske vurderinger

• Fysisk undersøkelse (inkludert grunnleggende nevrologisk undersøkelse av etterforsker)
• ECOG-ytelsesstatus (se vedlegg 4)
• Vitale tegn [vekt, kroppstemperatur, blodtrykk, puls/puls]
• Ved hvert (planlagt) besøk vil pasienter bli vurdert for uønskede hendelser (gradering etter de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE versjon 3.0).

Laboratorievurderinger

Følgende laboratorietester skal utføres:

• Antall hvite blodlegemer med differensialer (lymfocytter, nøytrofiler), antall røde blodlegemer, hemoglobin, hematokritt og antall blodplater
• Bilirubin (totalt og direkte), ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase, albumin, LDH
• Serum kreatinin
• Glukose
• Elektrolytter (natrium, kalium)
• Kalsium
• INR (for pasienter som får oral antikoagulantbehandling)
• CEA, CA 19-9
• Urinalyse: peilepinnetest for protein skal utføres før hver administrering av bevacizumab.
• Serumgraviditetstester (hvis klinisk indisert)

Kirurgi og kontrollbesøk etter operasjon

Det første kontrollbesøket bør utføres 10 dager etter operasjonen og bør omfatte følgende vurderinger:

• ECOG-ytelsesstatus
• Vitale tegn [vekt, kroppstemperatur, blodtrykk, puls/puls]
• Hematologi, blodkjemi og koagulasjon
• Bivirkninger (gradering etter de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE versjon 3.0) med spesielt hensyn til sårheling

Det andre kontrollbesøket vil bli utført 21 dager etter operasjonen og bør inkludere de samme vurderingene som ved det første kontrollbesøket med tillegg av:

• Fysisk undersøkelse
• Elektrokardiogram (EKG)
• Tumorvurdering

Siste besøk Slutt på behandling sikkerhetsbesøk skal utføres 28 dager etter siste legemiddeladministrasjon.

Oppfølgingsfase og avslutning av studieprogresjon Fri overlevelsesstatus og overlevelsesstatus bør vurderes hver 3. måned i maksimalt 2 år.

STUDIER MEDISERING

Dose, tidsplan og administrering Bevacizumab Bevacizumab gis med 5 mg/kg på d1 annenhver uke, i 5 påfølgende sykluser. Den 6. syklusen vil være XELOX uten Bevacizumab, noe som gir et tidsvindu mellom siste administrasjon av Bevacizumab og operasjon på 5 uker.

Tidsvinduet mellom operasjon og gjenstart av behandling vil være minst 4 uker og sårheling må fullføres. Bevacizumab vil deretter gis med 5 mg/kg på d1 annenhver uke, i 6 påfølgende sykluser i kombinasjon med XELOX.

Bevacizumab-doser vil bli beregnet for hver pasient i milligram per kilogram. Pasientens faktiske vekt fra screeningbesøket vil være referansevekten gjennom hele studien (dvs. pasienter vil få samme dose ved hver behandling). Doser av Bevacizumab vil bli beregnet på nytt for pasienter som opplever mer enn 10 % endring i kroppsvekt fra baseline i løpet av behandlingsperioden.

Alle pasienter vil motta en infusjon av studiemedikamentet i et totalt volum på 100 ml 0,9 % natriumkloridinjeksjon, USP. Bevacizumab-infusjoner skal ikke administreres eller blandes med dekstrose eller glukoseløsninger.

Den første studiemedikamentdosen vil bli gitt over 90 minutter som en kontinuerlig IV-infusjon. Hvis den første infusjonen tolereres uten infusjonsrelaterte bivirkninger, kan den andre infusjonen gis over 60 minutter. Hvis 60 minutters infusjon tolereres, kan alle påfølgende infusjoner gis over 30 minutter. Hvis en pasient opplever infusjonsassosierte bivirkninger med 60 minutters infusjon, vil alle påfølgende doser gis over 90 minutter. Hvis en pasient opplever infusjonsassosierte bivirkninger med 30 minutters infusjon, vil alle påfølgende doser gis over 60 minutter.

Dersom ekstravasasjon av studiemedikamentinfusjonen oppstår, må følgende trinn tas:

1. Avbryt IV.
2. Hvis et betydelig volum av studiemedikamentinfusjonen gjenstår, start IV på et mer proksimalt sted i samme lem
3. Behandle infiltrasjonen i henhold til institusjonelle retningslinjer for infiltrasjon av et ikke kaustisk middel.

I pre-kirurgisk fase vil Bevacizumab fås lokalt på resept. Etter operasjonen vil Bevacizumab bli levert som hetteglass med 4 ml fyll, inneholdende 100 mg (25 mg/ml) eller med 16 ml fyll, inneholdende 400 mg (25 mg/ml). Hetteglass inneholder ikke konserveringsmiddel og er kun til engangsbruk.

Oksaliplatin Væske Oksaliplatin vil gis med 85 mg/m2 på d1 annenhver uke, i 6 påfølgende sykluser, før og etter operasjonen.

Flytende oksaliplatindose vil bli beregnet ved å bruke kroppsoverflatearealet (BSA) til pasienten (se vedlegg 2). Dosen av oksaliplatin som administreres bør være så nær den beregnede dosen som mulig.

Administrering av flytende oksaliplatin krever ikke hyperhydrering. Ved ekstravasasjon må administrasjonen avbrytes umiddelbart.

Ved kvalme og oppkast anbefales 5-HT3-antagonister med eller uten deksametason sterkt for oksaliplatinbasert kjemoterapi.

Flytende oksaliplatin må infunderes enten via perifer vene eller sentral venelinje over 2 timer. Infusjonsslangen må skylles tilstrekkelig med 5 % dekstroseløsning (D5W) mellom infusjon av oksaliplatin og administrering av ethvert annet legemiddel.

Flytende oksaliplatin (Eloxatin®) vil fås lokalt på resept.

Capecitabine Dosen av Capecitabine er 1.500 mg/m2 to ganger daglig fra kvelden d1 til morgenen d8, etterfulgt av 1 ukes hvileperiode. En behandlingssyklus består av 2 uker. Capecitabin vil bli gitt i 6 påfølgende sykluser, før og etter operasjonen.

Den passende daglige dosen av capecitabin identifiseres ved å bestemme kroppsoverflaten (se vedlegg 2 og 3).

Capecitabin skal administreres oralt innen 30 minutter etter slutten av et måltid (frokost, middag). Tabletter skal svelges med ca. 200 ml vann (ikke fruktjuice). Den første dosen av hver syklus vil bli administrert som kveldsdosen på dag 1, og den siste dosen i hver syklus er planlagt morgenen dag 8, etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode.

Capecitabin (Xeloda®) vil fås lokalt på resept.

Studiens behandlingsvarighet I den preoperative behandlingsfasen vil 6 sykluser med XELOX og 5 sykluser med Bevacizumab bli administrert, noe som resulterer i en total behandlingsvarighet på 12 uker.

Kirurgi vil bli utført 2 uker etter siste administrering av Capecitabine.

Postoperativ behandling består av 6 sykluser XELOX + Bevacizumab og vil starte på nytt 4-5 uker etter operasjonen.