Leikkausta edeltävä ja postoperatiivinen kemoterapia, mukaan lukien bevasitsumabi potentiaalisesti parantuvassa metastaattisessa paksusuolensyövässä (ASSO-LM1)

Suuria yrityksiä yritetään parantaa potilaiden, joilla on metastaattinen paksusuolen syöpä, parantaminen, koska palliatiivisen kemoterapian yhdistelmähoitoprotokollien eloonjäämisluvuissa havaitaan dramaattinen muutos. Resektabiliteettiasteen saavuttaminen potilailla, joita ei aiemmin ollut leikattu, on määritelty tutkimuksen päätepisteeksi muiden hyvin tunnettujen ensisijaisten ja toissijaisten tavoitteiden joukossa. Metastaattisen paksusuolensyövän paraneminen on todennäköisimmin resekoitavissa olevilla potilailla ja siksi looginen seuraava askel kemoterapiayhdistelmätutkimusten (esim. EORTC 40983) on kohdistettujen aineiden lisäys. Bevasitsumabilla on pätevimmat tiedot tuloslukujen parantamisesta, ja siksi se valittiin lisäaineeksi. Xelox-yhdistelmän turvallisuus osoitettiin pilottitutkimuksessamme (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), joten vasteprosentti ja resektiotaajuus ovat tämän tutkimuksen ensisijaiset päätepisteet.

OPINTOJEN TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on resekoitavuus (R0) neoadjuvantin bevasitsumabin jälkeen mahdollisesti resekoitavissa mCRC:ssä.

Toissijaiset tavoitteet Tämän tutkimuksen toissijaisia ​​tavoitteita ovat mm

• Toteutettavuus ruoansulatuskanavan verenvuodon ja haavan paranemiskomplikaatioiden suhteen maksametastaasien leikkauksen jälkeen
• Yleinen turvallisuus
• Kokonaisvastausprosentti (ORR)
• Recurrence Free Survival (RFS)
• Kokonaiseloonjääminen (OS)

OPINTOJEN KESTO Rekrytointi on suunniteltu 12 kuukaudeksi. Potilaita hoidetaan kuuden XELOX- ja 5 bevasitsumabisyklin ajan. Leikkaus suoritetaan 2 viikkoa viimeisen kapesitabiinin annon jälkeen, jolloin viimeisen bevasitsumabin annon ja leikkauksen välillä on 5 viikkoa.

Hoito 6 XELOX- ja bevasitsumabisyklillä aloitetaan uudelleen 4-5 viikkoa leikkauksen jälkeen.

Kahden vuoden seurantajaksolla viimeisestä potilaaseen otetun potilaan RFS:n ja OS:n arvioimiseksi tutkimus kestää noin. 3 vuotta.

KESKUKSIEN MÄÄRÄ Tähän tutkimukseen on suunniteltu osallistuvan neljä keskusta, joilla on pitkä kokemus maksaetäpesäkkeiden leikkauksesta.

VALINTAKRITEERI

Potilaiden kokonaismäärä ja kohdepopulaatio Tämän tutkimuksen suunniteltu kokonaisotoskoko on 40 potilasta. Potilaat, joilla on mahdollisesti resekoitavissa oleva metastaattinen paksusuolen syöpä, joita ei ole aiemmin hoitanut metastaattisen taudin vuoksi, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

OPINTUSUUNNITTELU

Suunnittelu Tämä on yksihaarainen, monikeskusvaiheinen I/II-tutkimus, jolla arvioidaan resekoitavuuden (R0) määrää neoadjuvanttibevasitsumabin jälkeen, kun kapesitabiinia ja oksaliplatiinia (XELOX) annetaan kahdesti viikossa mahdollisesti resekoitavissa mCRC:ssä.

Leikkausta edeltävä hoitovaihe koostuu 6 XELOX-syklistä ja 5 bevasitsumabisyklistä. Jakson kesto on 2 viikkoa.

Leikkaus suoritetaan 2 viikkoa viimeisen kapesitabiinin annon jälkeen, jolloin viimeisen bevasitsumabiannoksen ja leikkauksen välillä on 5 viikkoa.

Leikkauksen jälkeinen hoitovaihe koostuu 6 syklistä XELOX + bevasitsumabi, ja se aloitetaan uudelleen 4-5 viikon kuluttua leikkauksesta.

Potilaita seurataan edelleen kasvaimen etenemisen ja eloonjäämisen suhteen vielä 2 vuoden ajan sen jälkeen, kun viimeinen potilas on otettu tähän tutkimukseen (tutkimuksen lopun seuranta).

Arviointiaikataulu ja tutkimusmenettelyt Tutkimusarvioinnit ja -toimenpiteet suoritetaan taulukoiden 1 ja 2 mukaisesti. Seulonta ja lähtötilanne Ennen kuin potilaalle suoritetaan tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, on hankittava kirjallinen suostumus.

1. Kasvainarvioinnit: vatsan ja lantion TT/MRI ja rintakehän TT/MRI voidaan tehdä enintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
2. Arvioinnit, jotka on suoritettava 14 päivää ennen ilmoittautumista, sisältävät: demografiset tiedot, sairaushistoria, syöpä/hoitohistoria, samanaikainen sairaus/hoito, fyysinen tarkastus (mukaan lukien tutkijan suorittama neurologinen perustutkimus), EKG (EKG) ja CEA, CA 19-9 päättäväisyys.
3. Arvioinnit on tehtävä 7 päivää ennen ilmoittautumista: pituus, paino, elintoiminnot (kehonlämpö, ​​verenpaine ja pulssi/syke), ECOG Performance Status, hematologia, veren kemia (mukaan lukien kreatiniinipuhdistumalaskenta), INR & aPTT, seerumi raskaustesti (kaikille alle 2-vuotiaille amenorreaisille naisille), mittatikku-virtsaanalyysi proteinurian varalta ja 24 tunnin virtsankeräys kokonaisproteiinin määrittämiseksi (tarvittaessa).
4. Virtsan raskaustesti vaaditaan ennen ensimmäistä tutkimushoidon antamista, jos seerumin raskaustestin lähtötasosta on kulunut yli 7 päivää.

Jos keskuslaskimolaite (CVAD) tarvitaan, keskusletkun asettamisen ja ensimmäisen bevasitsumabin annon välillä suositellaan vähintään 2 päivän taukoa.

Hoitovaihe (pre- ja postoperatiivinen) Normaalit kliiniset arviot

• Fyysinen tutkimus (mukaan lukien tutkijan suorittama neurologinen perustutkimus)
• ECOG-suorituskykytila ​​(katso liite 4)
• Elintoiminnot [paino, ruumiinlämpö, ​​verenpaine, pulssi/syke]
• Jokaisella (aikataulun mukaisella) käynnillä potilaat arvioidaan haittatapahtumien varalta (luokitus yleisten haittatapahtumien terminologian kriteerien mukaan (CTCAE-versio 3.0).

Laboratorioarvioinnit

Seuraavat laboratoriotutkimukset on tehtävä:

• Valkosolujen määrä eroineen (lymfosyytit, neutrofiilit), punasolujen määrä, hemoglobiini, hematokriitti ja verihiutaleiden määrä
• Bilirubiini (kokonais- ja suora), ASAT, ALAT, alkalinen fosfataasi, albumiini, LDH
• Seerumin kreatiniini
• Glukoosi
• Elektrolyytit (natrium, kalium)
• Kalsium
• INR (potilaille, jotka saavat oraalista antikoagulanttihoitoa)
• CEA, CA 19-9
• Virtsaanalyysi: proteiinitesti on tehtävä ennen jokaista bevasitsumabin antoa.
• Seerumin raskaustestit (jos kliinisesti aiheellista)

Leikkaus ja kontrollikäynnit leikkauksen jälkeen

Ensimmäinen kontrollikäynti tulee tehdä 10 päivää leikkauksen jälkeen, ja sen tulee sisältää seuraavat arvioinnit:

• ECOG-suorituskykytila
• Elintoiminnot [paino, ruumiinlämpö, ​​verenpaine, pulssi/syke]
• Hematologia, veren kemia ja koagulaatio
• Haittatapahtumat (luokitus yleisten haittatapahtumien terminologian kriteerien mukaan (CTCAE versio 3.0) ottaen erityisesti huomioon haavan paranemisen

Toinen kontrollikäynti tehdään 21 päivää leikkauksen jälkeen, ja siihen tulee sisältyä samat arvioinnit kuin ensimmäisellä kontrollikäynnillä lisäten:

• Lääkärintarkastus
• Elektrokardiogrammi (EKG)
• Kasvaimen arviointi

Viimeinen käynti Hoidon turvallisuuskäynnin loppu, joka suoritetaan 28 päivää viimeisen lääkkeen annon jälkeen.

Seurantavaihe ja tutkimuksen päättyminen Vapaa eloonjäämistila ja eloonjäämistila tulee arvioida 3 kuukauden välein enintään 2 vuoden ajan.

OPISTE LÄÄKETTÄ

Annos, aikataulu ja anto Bevasitsumabi Bevasitsumabia annetaan 5 mg/kg päivänä 1 kahden viikon välein viiden peräkkäisen syklin ajan. Kuudes sykli on XELOX ilman bevasitsumabia, jolloin viimeisen bevasitsumabin annon ja leikkauksen välinen aikaväli on 5 viikkoa.

Leikkauksen ja hoidon uudelleen aloittamisen välinen aikaikkuna on vähintään 4 viikkoa ja haavan paranemisen on oltava päättynyt. Sen jälkeen bevasitsumabia annetaan 5 mg/kg vuorokauden 1 välein kahden viikon välein kuuden peräkkäisen syklin ajan yhdessä XELOXin kanssa.

Bevasitsumabiannokset lasketaan kullekin potilaalle milligrammoina kilogrammaa kohti. Potilaan todellinen paino seulontakäynniltä on vertailupaino koko tutkimuksen ajan (eli potilaat saavat saman annoksen jokaisella hoidolla). Bevasitsumabiannokset lasketaan uudelleen potilaille, joiden paino muuttuu yli 10 % lähtötasosta hoitojakson aikana.

Kaikki potilaat saavat infuusion tutkimuslääkettä kokonaistilavuudessa 100 ml 0,9 % natriumkloridi-injektiota, USP. Bevasitsumabi-infuusiota ei saa antaa eikä sekoittaa dekstroosi- tai glukoosiliuosten kanssa.

Alkuperäinen tutkimuslääkeannos annetaan 90 minuutin aikana jatkuvana IV-infuusiona. Jos ensimmäinen infuusio siedetään ilman infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, toinen infuusio voidaan antaa 60 minuutin aikana. Jos 60 minuutin infuusio siedetään, kaikki seuraavat infuusiot voidaan antaa 30 minuutin aikana. Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyviä haittavaikutuksia 60 minuutin infuusion aikana, kaikki seuraavat annokset annetaan 90 minuutin aikana. Jos potilaalla ilmenee infuusioon liittyviä haittavaikutuksia 30 minuutin infuusion aikana, kaikki seuraavat annokset annetaan 60 minuutin aikana.

Jos tutkimuslääkeinfuusion ekstravasaatio tapahtuu, on suoritettava seuraavat toimet:

1. Lopeta IV.
2. Jos jäljellä on merkittävä määrä tutkimuslääkeinfuusiota, aloita IV-injektio uudelleen proksimaalisesta kohdasta samassa raajassa
3. Käsittele tunkeutuminen ei-kaustisen aineen tunkeutumista koskevien institutionaalisten ohjeiden mukaisesti.

Leikkausta edeltävässä vaiheessa bevasitsumabia hankitaan paikallisesti reseptillä. Leikkauksen jälkeen bevasitsumabi toimitetaan lasiinjektiopulloina, joissa on 4 ml:n täyttö, joka sisältää 100 mg (25 mg/ml) tai 16 ml:n täytteellä, joka sisältää 400 mg (25 mg/ml). Pullot eivät sisällä säilöntäaineita ja ovat vain kertakäyttöisiä.

Nestemäinen oksaliplatiini Oksaliplatiinia annetaan 85 mg/m2 päivänä 1 kahden viikon välein kuuden peräkkäisen syklin ajan ennen leikkausta ja sen jälkeen.

Nestemäinen oksaliplatiiniannos lasketaan potilaan kehon pinta-alan (BSA) perusteella (katso liite 2). Annettavan oksaliplatiiniannoksen tulee olla mahdollisimman lähellä laskettua annosta.

Nestemäisen oksaliplatiinin antaminen ei edellytä hyperhydraatiota. Ekstravasaation sattuessa anto on lopetettava välittömästi.

Pahoinvointiin ja oksenteluun suositellaan voimakkaasti 5-HT3-antagonisteja deksametasonin kanssa tai ilman sitä oksaliplatiinipohjaisessa kemoterapiassa.

Nestemäinen oksaliplatiini on infusoitava joko ääreislaskimoon tai keskuslaskimolinjaan 2 tunnin ajan. Infuusioletku on huuhdeltava riittävästi 5-prosenttisella dekstroosiliuoksella (D5W) oksaliplatiini-infuusion ja minkä tahansa muun lääkkeen antamisen välillä.

Nestemäistä oksaliplatiinia (Eloxatin®) saa paikallisesti reseptillä.

Kapesitabiini Kapesitabiiniannos on 1 500 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa 1. päivän illasta d8:n aamuun, jonka jälkeen on 1 viikon tauko. Yksi hoitojakso on 2 viikkoa. Kapesitabiinia annetaan 6 peräkkäisenä syklinä ennen leikkausta ja sen jälkeen.

Kapesitabiinin sopiva vuorokausiannos määritetään kehon pinta-alan määrityksellä (katso liitteet 2 ja 3).

Kapesitabiini tulee ottaa suun kautta 30 minuutin kuluessa aterian (aamiainen, päivällinen) päättymisestä. Tabletit tulee niellä noin 200 ml:n kanssa vettä (ei hedelmämehua). Kunkin syklin ensimmäinen annos annetaan ilta-annoksena päivänä 1 ja kunkin syklin viimeinen annos on suunniteltu päivän 8 aamuksi, jota seuraa 7 päivän tauko.

Kapesitabiinia (Xeloda®) saa paikallisesti reseptillä.

Tutkimushoidon kesto Leikkausta edeltävässä hoitovaiheessa annetaan 6 sykliä XELOXia ja 5 sykliä bevasitsumabia, jolloin hoidon kokonaiskesto on 12 viikkoa.

Leikkaus suoritetaan 2 viikkoa viimeisen Capecitabine-annoksen jälkeen.

Leikkauksen jälkeinen hoito koostuu 6 syklistä XELOX + Bevasitsumab ja se aloitetaan uudelleen 4-5 viikkoa leikkauksen jälkeen.