Quimioterapia pré e pós-operatória incluindo bevacizumabe em câncer colorretal metastático potencialmente curável (ASSO-LM1)

Uma grande tentativa está sendo dada ao potencial de cura de pacientes com câncer colorretal metastático devido ao reconhecimento da mudança dramática nos números de sobrevida alcançados em protocolos de tratamento de combinação de quimioterapia paliativa. Atingir taxas de ressecabilidade em pacientes previamente irressecáveis ​​foi definido como desfecho do estudo entre outros objetivos primários e secundários bem conhecidos. A cura do câncer colorretal metastático é mais provável em pacientes ressecáveis ​​e, portanto, o próximo passo lógico após a conclusão dos estudos de combinação de quimioterapia (por exemplo, EORTC 40983) é a adição de agentes direcionados. O bevacizumabe tem os dados mais válidos para melhorar os resultados e, portanto, foi escolhido como agente adicional. A segurança da combinação com Xelox foi demonstrada em nosso estudo piloto (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), consequentemente, a taxa de resposta e a taxa de ressecção serão os parâmetros primários neste estudo.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Objetivo primário O objetivo primário deste estudo é a taxa de ressecabilidade (R0) após Bevacizumab neoadjuvante em mCRC potencialmente ressecável.

Objetivos Secundários Os objetivos secundários deste estudo incluem

• Viabilidade em relação a sangramento gastrointestinal e complicações na cicatrização de feridas após cirurgia de metástases hepáticas
• Segurança geral
• Taxa de resposta geral (ORR)
• Sobrevivência livre de recorrência (RFS)
• Sobrevivência geral (OS)

DURAÇÃO DO ESTUDO O recrutamento está planejado para 12 meses. Os pacientes serão tratados por 6 ciclos de XELOX e 5 ciclos de Bevacizumab. A cirurgia será realizada 2 semanas após a última administração de Capecitabina, permitindo uma janela de tempo de 5 semanas entre a última administração de Bevacizumabe e a cirurgia.

A terapia com 6 ciclos de XELOX e Bevacizumab será reiniciada 4-5 semanas após a cirurgia.

Com um período de acompanhamento de 2 anos após o último paciente inscrito, para avaliar RFS e OS, o estudo durará aprox. 3 anos.

NÚMERO DE CENTROS Quatro centros com alto nível de experiência na cirurgia de metástases hepáticas estão planejados para participar deste estudo.

CRITÉRIO DE SELEÇÃO

Número total de pacientes e população-alvo O tamanho total da amostra planejado para este estudo é de 40 pacientes. Pacientes com câncer colorretal metastático potencialmente ressecável não tratados anteriormente para doença metastática serão incluídos neste estudo.

DESIGN DE ESTUDO

Projeto Este é um estudo de Fase I/II multicêntrico de braço único para avaliar a taxa de ressecabilidade (R0) após Bevacizumabe neoadjuvante em combinação com um regime quinzenal de capecitabina mais oxaliplatina (XELOX) em mCRC potencialmente ressecável.

A fase de tratamento pré-operatório consiste em 6 ciclos de XELOX e 5 ciclos de Bevacizumab. A duração do ciclo é de 2 semanas.

A cirurgia será realizada 2 semanas após a última administração de Capecitabina, permitindo uma janela de tempo de 5 semanas entre a última dose de Bevacizumabe e a cirurgia.

A fase de tratamento pós-operatório consiste em 6 ciclos XELOX + Bevacizumab e será reiniciada 4-5 semanas após a cirurgia.

Os pacientes serão acompanhados quanto à progressão do tumor e sobrevida por mais 2 anos após o último paciente ter sido incluído neste estudo (final do acompanhamento do estudo).

Cronograma de avaliação e procedimentos do estudo As avaliações e os procedimentos do estudo serão realizados conforme mostrado nas Tabelas 1 e 2. Triagem e linha de base O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes que o paciente seja submetido a qualquer procedimento específico do estudo.

1. Avaliações do tumor: TC/RM abdominal e pélvica e TC/RM do tórax podem ser obtidas até 4 semanas antes da inscrição.
2. As avaliações a serem feitas até 14 dias antes da inscrição incluem: dados demográficos, histórico médico, histórico de câncer/tratamento, doença/tratamento concomitante, exame físico (incluindo exame neurológico básico pelo investigador), eletrocardiograma (ECG) e CEA, CA 19-9 determinação.
3. Avaliações a serem feitas dentro de 7 dias antes da inscrição: altura, peso, sinais vitais (temperatura corporal, pressão arterial e pulso/frequência cardíaca), status de desempenho ECOG, hematologia, bioquímica sanguínea (incluindo cálculo de depuração de creatinina), INR e aPTT, soro teste de gravidez (para todas as mulheres com menos de 2 anos de idade amenorréica), urinálise com fita reagente para proteinúria e coleta de urina de 24 horas para determinação de proteína total (se necessário).
4. O teste de gravidez na urina é necessário antes da primeira administração do tratamento do estudo se mais de 7 dias tiverem decorrido desde o teste de gravidez sérico basal.

Se for necessário um dispositivo de acesso venoso central (CVAD), recomenda-se um intervalo de pelo menos 2 dias entre a colocação de uma linha central e a primeira administração de bevacizumabe.

Fase de tratamento (pré e pós-operatório) Avaliações clínicas padrão

• Exame físico (incluindo exame neurológico básico pelo investigador)
• Status de desempenho ECOG (consulte o Apêndice 4)
• Sinais vitais [peso, temperatura corporal, pressão arterial, pulso/frequência cardíaca]
• Em cada visita (agendada), os pacientes serão avaliados quanto a eventos adversos (classificação pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE versão 3.0).

Avaliações laboratoriais

Os seguintes exames laboratoriais devem ser feitos:

• Contagem de glóbulos brancos com diferenciais (linfócitos, neutrófilos), contagem de glóbulos vermelhos, hemoglobina, hematócrito e contagem de plaquetas
• Bilirrubina (total e direta), ASAT, ALAT, fosfatase alcalina, albumina, LDH
• Creatinina sérica
• Glicose
• Eletrólitos (sódio, potássio)
• Cálcio
• INR (para pacientes recebendo tratamento anticoagulante oral)
• CEA, CA 19-9
• Análise de urina: teste de vareta de imersão para proteína deve ser realizado antes de cada administração de bevacizumabe.
• Testes séricos de gravidez (se clinicamente indicado)

Cirurgia e consultas de controle após a cirurgia

A primeira visita de controle deve ser realizada 10 dias após a cirurgia e deve incluir as seguintes avaliações:

• status de desempenho ECOG
• Sinais vitais [peso, temperatura corporal, pressão arterial, pulso/frequência cardíaca]
• Hematologia, Química do Sangue e Coagulação
• Eventos adversos (classificação pelos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE versão 3.0) com atenção especial à cicatrização de feridas

A segunda visita de controle será realizada 21 dias após a cirurgia e deverá incluir as mesmas avaliações da primeira visita de controle com a adição de:

• Exame físico
• Eletrocardiograma (ECG)
• Avaliação do Tumor

Visita final A visita de segurança do fim do tratamento deve ser realizada 28 dias após a última administração do medicamento.

Fase de acompanhamento e término da progressão do estudo O status de sobrevida livre e o status de sobrevida devem ser avaliados a cada 3 meses por no máximo 2 anos.

MEDICAÇÃO DO ESTUDO

Dose, Esquema e Administração Bevacizumabe Bevacizumabe será administrado na dose de 5 mg/kg no d1 a cada duas semanas, por 5 ciclos consecutivos. O 6º ciclo será XELOX sem Bevacizumab, permitindo uma janela de tempo entre a última administração de Bevacizumab e a cirurgia de 5 semanas.

A janela de tempo entre a cirurgia e o reinício do tratamento será de pelo menos 4 semanas e a cicatrização da ferida deve ser concluída. Bevacizumabe será então administrado na dose de 5 mg/kg no d1 a cada duas semanas, por 6 ciclos consecutivos em combinação com XELOX.

As doses de bevacizumabe serão calculadas para cada paciente em miligramas por quilograma. O peso real do paciente na visita de triagem será o peso de referência ao longo do estudo (ou seja, os pacientes receberão a mesma dose em cada tratamento). As doses de Bevacizumabe serão recalculadas para pacientes que apresentarem mais de 10% de alteração no peso corporal desde a linha de base durante o período de tratamento.

Todos os pacientes receberão uma infusão do medicamento do estudo em um volume total de 100 mL de Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%, USP. As infusões de bevacizumabe não devem ser administradas ou misturadas com soluções de dextrose ou glicose.

A dose inicial do medicamento do estudo será administrada em 90 minutos como uma infusão IV contínua. Se a primeira infusão for tolerada sem eventos adversos associados à infusão, a segunda infusão pode ser administrada em 60 minutos. Se a infusão de 60 minutos for tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas em 30 minutos. Se um paciente apresentar eventos adversos associados à infusão com a infusão de 60 minutos, todas as doses subsequentes serão administradas em 90 minutos. Se um paciente apresentar eventos adversos associados à infusão com a infusão de 30 minutos, todas as doses subsequentes serão administradas em 60 minutos.

Caso ocorra extravasamento da infusão do medicamento do estudo, as seguintes etapas devem ser tomadas:

1. Descontinuar o IV.
2. Se um volume significativo da infusão do medicamento do estudo permanecer, reinicie a IV em um local mais proximal no mesmo membro
3. Trate a infiltração de acordo com as diretrizes institucionais para infiltração de um agente não cáustico.

Na fase pré-operatória, o Bevacizumab será obtido localmente por prescrição. Após a cirurgia, o Bevacizumabe será fornecido em frascos de vidro com enchimento de 4 mL, contendo 100 mg (25 mg/mL) ou com enchimento de 16 mL, contendo 400 mg (25 mg/mL). Os frascos não contêm conservantes e são de uso único.

Oxaliplatina Líquida A oxaliplatina líquida será administrada na dose de 85 mg/m2 no d1 a cada duas semanas, por 6 ciclos consecutivos, antes e após a cirurgia.

A dose de oxaliplatina líquida será calculada usando a área de superfície corporal (BSA) do paciente (consulte o Apêndice 2). A dose de oxaliplatina administrada deve ser a mais próxima possível da dose calculada.

A administração líquida de Oxaliplatina não requer hiperidratação. Em caso de extravasamento, a administração deve ser descontinuada imediatamente.

Para náuseas e vômitos, antagonistas de 5-HT3 com ou sem dexametasona são fortemente recomendados para quimioterapia à base de oxaliplatina.

A oxaliplatina líquida deve ser infundida por veia periférica ou linha venosa central durante 2 horas. A linha de infusão deve ser adequadamente lavada com solução de dextrose a 5% (D5W) entre a infusão de oxaliplatina e a administração de qualquer outro medicamento.

A Oxaliplatina Líquida (Eloxatin®) será obtida localmente por prescrição.

Capecitabina A dose de capecitabina é de 1.500 mg/m2 duas vezes ao dia desde a noite de d1 até a manhã de d8, seguida de um período de repouso de 1 semana. Um ciclo de tratamento consiste em 2 semanas. A capecitabina será administrada por 6 ciclos consecutivos, antes e depois da cirurgia.

A dose diária apropriada de capecitabina é identificada pela determinação da Área de Superfície Corporal (ver Apêndices 2 e 3).

A capecitabina deve ser administrada por via oral até 30 minutos após o final de uma refeição (pequeno-almoço, jantar). Os comprimidos devem ser engolidos com aproximadamente 200 mL de água (não sucos de frutas). A primeira dose de cada ciclo será administrada como a dose da noite no dia 1 e a última dose de cada ciclo é programada para a manhã do dia 8, seguida de um período de descanso de 7 dias.

Capecitabina (Xeloda®) será obtida localmente por prescrição.

Duração do Tratamento do Estudo Na fase de tratamento pré-operatório serão administrados 6 ciclos de XELOX e 5 ciclos de Bevacizumabe, resultando em uma duração total de tratamento de 12 semanas.

A cirurgia será realizada 2 semanas após a última administração de capecitabina.

O tratamento pós-operatório consiste em 6 ciclos de XELOX + Bevacizumab e será reiniciado 4-5 semanas após a cirurgia.