Præ- og postoperativ kemoterapi inklusive Bevacizumab i potentielt helbredelig metastatisk kolorektal cancer (ASSO-LM1)

Der gøres et stort forsøg på potentialet for at helbrede patienter med metastatisk kolorektal cancer på grund af erkendelsen af ​​dramatiske ændringer i overlevelsestal opnået i kombinationsbehandlingsprotokoller for palliativ kemoterapi. Opnåelse af resektabilitetsrater hos tidligere ikke-operable patienter er blevet defineret som undersøgelsens endepunkt blandt andre velkendte primære og sekundære mål. Helbredelse af metastatisk kolorektal cancer er mest sandsynligt hos resekterbare patienter og derfor det logiske næste skridt efter afslutning af kemoterapikombinationsundersøgelser (f. EORTC 40983) er tilsætning af målrettede midler. Bevacizumab har de mest valide data for at forbedre udfaldstallene og blev derfor valgt som yderligere middel. Sikkerheden ved kombinationen med Xelox blev demonstreret i vores pilotforsøg (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), og derfor vil responsrate og resektionsrate være de primære endepunkter i dette forsøg.

STUDIEMÅL

Primært mål Det primære formål med denne undersøgelse er resektabilitetsraten (R0) efter neoadjuverende Bevacizumab i potentielt resektabel mCRC.

Sekundære mål De sekundære mål for denne undersøgelse omfatter

• Gennemførlighed med hensyn til GI-blødning og sårhelingskomplikationer efter operation af levermetastaser
• Generel sikkerhed
• Samlet responsrate (ORR)
• Gentagelsesfri overlevelse (RFS)
• Samlet overlevelse (OS)

STUDIEVARIGHED Rekruttering er planlagt til 12 måneder. Patienterne vil blive behandlet i 6 cyklusser XELOX og 5 cyklusser med Bevacizumab. Kirurgi vil blive udført 2 uger efter den sidste Capecitabine-administration, hvilket giver et tidsvindue på 5 uger mellem den sidste Bevacizumab-administration og operation.

Behandling med 6 cyklusser af XELOX og Bevacizumab vil blive genoptaget 4-5 uger efter operationen.

Med en opfølgningsperiode på 2 år efter sidste indskrevne patient, for at vurdere RFS og OS, vil forsøget vare i ca. 3 år.

ANTAL CENTRE Fire centre med stor erfaring i kirurgi af levermetastaser er planlagt til at deltage i denne undersøgelse.

UDVÆLGELSESKRITERIER

Samlet antal patienter og målpopulation Den planlagte samlede stikprøvestørrelse for denne undersøgelse er 40 patienter. Patienter med potentielt resektabel metastatisk kolorektal cancer, som tidligere ikke er behandlet for metastatisk sygdom, vil blive inkluderet i dette forsøg.

STUDERE DESIGN

Design Dette er et enkeltarms, multicenter fase I/II-forsøg til evaluering af resektabilitetsraten (R0) efter neoadjuverende Bevacizumab i kombination med et 2-ugentligt regime af capecitabin plus oxaliplatin (XELOX) i potentielt resektabel mCRC.

Den præoperative behandlingsfase består af 6 cyklusser XELOX og 5 cyklusser Bevacizumab. Cyklusvarigheden er 2 uger.

Kirurgi vil blive udført 2 uger efter den sidste administration af Capecitabine, hvilket giver et tidsvindue på 5 uger mellem den sidste dosis af Bevacizumab og operationen.

Den postoperative behandlingsfase består af 6 cyklusser XELOX + Bevacizumab og vil blive genstartet 4-5 uger efter operationen.

Patienterne vil blive fulgt yderligere for tumorprogression og overlevelse i yderligere 2 år efter, at den sidste patient er blevet indskrevet i dette forsøg (opfølgning af undersøgelsen i slutningen af ​​undersøgelsen).

Tidsplan for vurdering og undersøgelsesprocedurer Undersøgelsesvurderinger og -procedurer vil blive udført som vist i tabel 1 og 2. Screening og baseline Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før patienten gennemgår undersøgelsesspecifikke procedurer.

1. Tumorvurderinger: abdominal- og bækken-CT/MRI og bryst-CT/MRI kan foretages op til 4 uger før tilmelding.
2. Vurderinger, der skal foretages op til 14 dage før tilmelding omfatter: demografiske data, sygehistorie, cancer/behandlingshistorie, samtidig sygdom/behandling, fysisk undersøgelse (inklusive grundlæggende neurologisk undersøgelse af investigator), elektrokardiogram (EKG) og CEA, CA 19-9 beslutsomhed.
3. Vurderinger skal foretages inden for 7 dage før tilmelding: højde, vægt, vitale tegn (kropstemperatur, blodtryk og puls/puls), ECOG Performance Status, hæmatologi, blodkemi (inklusive kreatininclearance beregning), INR & aPTT, serum graviditetstest (for alle kvinder under 2 år amenorrheic), dipstick urinalyse for proteinuri, og 24-timers urinopsamling til bestemmelse af total protein (hvis nødvendigt).
4. Uringraviditetstest er påkrævet før første administration af undersøgelsesbehandling, hvis der er gået mere end 7 dage fra baseline serumgraviditetstest.

Hvis en central venøs adgangsenhed (CVAD) er påkrævet, anbefales der mindst et 2-dages interval mellem placering af en central linje og første administration af bevacizumab.

Behandlingsfase (præ- og postoperativ) standard kliniske vurderinger

• Fysisk undersøgelse (herunder grundlæggende neurologisk undersøgelse af investigator)
• ECOG ydeevnestatus (se bilag 4)
• Vitale tegn [vægt, kropstemperatur, blodtryk, puls/puls]
• Ved hvert (planlagt) besøg vil patienter blive vurderet for uønskede hændelser (klassificering efter de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE version 3.0).

Laboratorievurderinger

Følgende laboratorietest skal udføres:

• Antal hvide blodlegemer med forskelle (lymfocytter, neutrofiler), antal røde blodlegemer, hæmoglobin, hæmatokrit og blodpladetal
• Bilirubin (totalt og direkte), ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase, albumin, LDH
• Serum kreatinin
• Glukose
• Elektrolytter (natrium, kalium)
• Calcium
• INR (til patienter, der får oral antikoagulantbehandling)
• CEA, CA 19-9
• Urinalyse: Dipstick-test for protein skal udføres før hver administration af bevacizumab.
• Serumgraviditetstest (hvis klinisk indiceret)

Operation og kontrolbesøg efter operation

Det første kontrolbesøg bør udføres 10 dage efter operationen og bør omfatte følgende vurderinger:

• ECOG ydeevne status
• Vitale tegn [vægt, kropstemperatur, blodtryk, puls/puls]
• Hæmatologi, blodkemi og koagulation
• Bivirkninger (klassificering efter de almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE version 3.0) med særlig hensyn til sårheling

Det andet kontrolbesøg vil blive udført 21 dage efter operationen og bør omfatte de samme vurderinger som ved det første kontrolbesøg med tilføjelse af:

• Fysisk undersøgelse
• Elektrokardiogram (EKG)
• Tumorvurdering

Slutbesøg Afslutning af behandlingssikkerhedsbesøg skal udføres 28 dage efter sidste lægemiddeladministration.

Opfølgningsfase og afslutning af undersøgelsesprogression Fri overlevelsesstatus og overlevelsesstatus bør vurderes hver 3. måned i maksimalt 2 år.

STUDIE MEDICIN

Dosis, tidsplan og administration Bevacizumab Bevacizumab vil blive givet med 5 mg/kg på d1 hver anden uge i 5 på hinanden følgende cyklusser. Den 6. cyklus vil være XELOX uden Bevacizumab, hvilket giver mulighed for et tidsvindue mellem sidste administration af Bevacizumab og operation på 5 uger.

Tidsvinduet mellem operation og genstart af behandlingen vil være mindst 4 uger, og sårheling skal være afsluttet. Bevacizumab vil derefter blive givet med 5 mg/kg på d1 hver anden uge i 6 på hinanden følgende cyklusser i kombination med XELOX.

Bevacizumab-doser vil blive beregnet for hver patient i milligram pr. kilogram. Patientens faktiske vægt fra screeningsbesøget vil være referencevægten gennem hele undersøgelsen (dvs. patienter vil modtage den samme dosis ved hver behandling). Doser af Bevacizumab vil blive genberegnet for patienter, som oplever mere end 10 % ændring i kropsvægt fra baseline i behandlingsperioden.

Alle patienter vil modtage en infusion af undersøgelseslægemidlet i et samlet volumen på 100 ml 0,9 % natriumchloridinjektion, USP. Bevacizumab-infusioner bør ikke administreres eller blandes med dextrose- eller glucoseopløsninger.

Den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet vil blive leveret over 90 minutter som en kontinuerlig IV-infusion. Hvis den første infusion tolereres uden infusionsrelaterede bivirkninger, kan den anden infusion gives over 60 minutter. Hvis 60 minutters infusion tolereres, kan alle efterfølgende infusioner gives over 30 minutter. Hvis en patient oplever infusionsrelaterede bivirkninger med 60 minutters infusion, vil alle efterfølgende doser blive givet over 90 minutter. Hvis en patient oplever infusionsrelaterede bivirkninger med 30 minutters infusion, vil alle efterfølgende doser blive givet over 60 minutter.

Hvis der opstår ekstravasation af undersøgelseslægemiddelinfusionen, skal følgende trin tages:

1. Afbryd IV.
2. Hvis en betydelig mængde af infusionen af ​​undersøgelseslægemidlet er tilbage, genstartes IV på et mere proksimalt sted i samme lem
3. Behandl infiltrationen i henhold til institutionelle retningslinjer for infiltration af et ikke-ætsende middel.

I den før-kirurgiske fase vil Bevacizumab fås lokalt på recept. Efter operationen vil Bevacizumab blive leveret som hætteglas med 4 ml fyld, indeholdende 100 mg (25 mg/ml) eller med 16 ml fyld, indeholdende 400 mg (25 mg/ml). Hætteglasset indeholder ingen konserveringsmidler og er kun til engangsbrug.

Oxaliplatin Flydende Oxaliplatin vil blive givet med 85 mg/m2 på d1 hver anden uge i 6 på hinanden følgende cyklusser før og efter operationen.

Flydende oxaliplatin-dosis vil blive beregnet ud fra patientens kropsoverfladeareal (BSA) (se bilag 2). Den indgivne dosis oxaliplatin skal være så tæt som muligt på den beregnede dosis.

Administration af flydende oxaliplatin kræver ikke hyperhydrering. I tilfælde af ekstravasation skal administrationen seponeres øjeblikkeligt.

Ved kvalme og opkastning anbefales 5-HT3-antagonister med eller uden dexamethason kraftigt til oxaliplatin-baseret kemoterapi.

Flydende oxaliplatin skal infunderes enten via perifer vene eller central venelinje over 2 timer. Infusionsslangen skal skylles tilstrækkeligt med 5 % dextroseopløsning (D5W) mellem oxaliplatin-infusion og administration af ethvert andet lægemiddel.

Flydende Oxaliplatin (Eloxatin®) fås lokalt på recept.

Capecitabine Dosis af Capecitabine er 1.500 mg/m2 to gange dagligt fra aftenen d1 til morgenen d8, efterfulgt af 1 uges hvileperiode. En behandlingscyklus består af 2 uger. Capecitabin vil blive givet i 6 på hinanden følgende cyklusser, før og efter operationen.

Den passende daglige dosis capecitabin identificeres ved bestemmelse af kropsoverfladearealet (se bilag 2 og 3).

Capecitabin skal indgives oralt inden for 30 minutter efter afslutningen af ​​et måltid (morgenmad, aftensmad). Tabletterne skal sluges med ca. 200 ml vand (ikke frugtjuice). Den første dosis af hver cyklus vil blive administreret som aftendosis på dag 1, og den sidste dosis i hver cyklus er planlagt om morgenen dag 8, efterfulgt af en 7 dages hvileperiode.

Capecitabine (Xeloda®) fås lokalt på recept.

Undersøgelsesbehandlingens varighed I den præoperative behandlingsfase vil der blive administreret 6 cyklusser af XELOX og 5 cyklusser af Bevacizumab, hvilket resulterer i en samlet behandlingsvarighed på 12 uger.

Kirurgi vil blive udført 2 uger efter den sidste administration af Capecitabine.

Postoperativ behandling består af 6 cyklusser XELOX + Bevacizumab og starter igen 4-5 uger efter operationen.