Przed- i pooperacyjna chemioterapia, w tym bewacyzumab, w potencjalnie uleczalnym raku jelita grubego z przerzutami (ASSO-LM1)

Podejmowane są poważne próby zbadania możliwości wyleczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego ze względu na uznanie dramatycznej zmiany wskaźników przeżycia osiąganych w protokołach skojarzonego leczenia chemioterapią paliatywną. Osiągnięcie wskaźników resekcyjności u pacjentów wcześniej nieoperacyjnych zostało zdefiniowane jako punkt końcowy badania wśród innych dobrze znanych głównych i drugorzędowych celów. Wyleczenie raka jelita grubego z przerzutami jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów kwalifikujących się do resekcji, a zatem logicznym następnym krokiem po ukończeniu badań dotyczących chemioterapii skojarzonej (np. EORTC 40983) to dodatek ukierunkowanych agentów. Bevacizumab ma najbardziej aktualne dane dotyczące poprawy wyników leczenia i dlatego został wybrany jako dodatkowy środek. Bezpieczeństwo połączenia z Xeloxem zostało wykazane w naszym badaniu pilotażowym (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), w związku z czym odsetek odpowiedzi i odsetek resekcji będą głównymi punktami końcowymi w tym badaniu.

CELE STUDIÓW

Główny cel Głównym celem tego badania jest wskaźnik resekcji (R0) po neoadiuwantowym bevacizumabie w potencjalnie resekcyjnym mCRC.

Cele drugorzędne Do celów drugorzędnych tego badania należą

• Wykonalność w odniesieniu do krwawień z przewodu pokarmowego i powikłań gojenia się ran po operacjach przerzutów do wątroby
• Ogólne bezpieczeństwo
• Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
• Przeżycie bez nawrotów (RFS)
• Całkowite przeżycie (OS)

CZAS TRWANIA STUDIÓW Rekrutacja przewidziana jest na 12 miesięcy. Pacjenci będą leczeni przez 6 cykli XELOX i 5 cykli Bevacizumab. Operacja zostanie przeprowadzona 2 tygodnie po ostatnim podaniu kapecytabiny, z uwzględnieniem przedziału czasowego wynoszącego 5 tygodni między ostatnim podaniem bewacyzumabu a operacją.

Terapia 6 cyklami XELOX i Bevacizumabu zostanie wznowiona 4-5 tygodni po operacji.

Z okresem obserwacji wynoszącym 2 lata po ostatnim włączonym pacjencie, w celu oceny RFS i OS, badanie będzie trwało ok. 3 lata.

LICZBA OŚRODKÓW W badaniu planowany jest udział 4 ośrodków o wysokim poziomie doświadczenia w chirurgii przerzutów do wątroby.

KRYTERIA WYBORU

Całkowita liczba pacjentów i populacja docelowa Planowana całkowita wielkość próby dla tego badania wynosi 40 pacjentów. Pacjenci z potencjalnie resekcyjnym przerzutowym rakiem jelita grubego, wcześniej nieleczeni z powodu przerzutów, zostaną włączeni do tego badania.

PROJEKT BADANIA

Projekt Jest to jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy I/II mające na celu ocenę wskaźnika resekcji (R0) po neoadiuwantowym bewacyzumabie w połączeniu z dwutygodniowym schematem podawania kapecytabiny i oksaliplatyny (XELOX) w potencjalnie resekcyjnym mCRC.

Faza leczenia przedoperacyjnego składa się z 6 cykli XELOX i 5 cykli Bevacizumabu. Czas trwania cyklu wynosi 2 tygodnie.

Operacja zostanie przeprowadzona 2 tygodnie po ostatnim podaniu kapecytabiny, z zachowaniem 5-tygodniowego okna czasowego między ostatnią dawką bewacyzumabu a operacją.

Faza leczenia pooperacyjnego składa się z 6 cykli XELOX + Bevacizumab i zostanie wznowiona 4-5 tygodni po operacji.

Pacjenci będą dalej obserwowani pod kątem progresji nowotworu i przeżycia przez kolejne 2 lata po włączeniu ostatniego pacjenta do tego badania (obserwacja na koniec badania).

Harmonogram procedur oceny i badania Oceny i procedury badania zostaną przeprowadzone zgodnie z tabelą 1 i 2. Badanie przesiewowe i punkt wyjściowy Przed poddaniem pacjenta jakimkolwiek procedurom związanym z badaniem należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.

1. Ocenę guza: TK/MRI jamy brzusznej i miednicy oraz TK/MRI klatki piersiowej można wykonać do 4 tygodni przed włączeniem.
2. Ocena, której należy dokonać do 14 dni przed włączeniem do badania, obejmuje: dane demograficzne, historię medyczną, historię raka/leczenia, współistniejącą chorobę/leczenie, badanie fizykalne (w tym podstawowe badanie neurologiczne przeprowadzone przez badacza), elektrokardiogram (EKG) i CEA, CA 19-9 determinacja.
3. Oceny, które należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed rejestracją: wzrost, waga, parametry życiowe (temperatura ciała, ciśnienie krwi i tętno/tętno), stan sprawności ECOG, hematologia, biochemia krwi (w tym obliczenie klirensu kreatyniny), INR i aPTT, surowica test ciążowy (dla wszystkich kobiet w wieku poniżej 2 lat bez miesiączki), badanie paskowe moczu pod kątem białkomoczu i 24-godzinna zbiórka moczu w celu oznaczenia białka całkowitego (jeśli to konieczne).
4. Test ciążowy z moczu jest wymagany przed pierwszym podaniem badanego leku, jeśli od początkowego testu ciążowego z surowicy minęło więcej niż 7 dni.

Jeśli wymagane jest centralne urządzenie do dostępu żylnego (CVAD), zalecana jest co najmniej 2-dniowa przerwa między założeniem wkłucia centralnego a pierwszym podaniem bewacyzumabu.

Faza leczenia (przed- i pooperacyjna) Standardowa ocena kliniczna

• Badanie fizykalne (w tym podstawowe badanie neurologiczne przeprowadzone przez badacza)
• Stan sprawności ECOG (patrz Załącznik 4)
• Oznaki życiowe [waga, temperatura ciała, ciśnienie krwi, tętno]
• Podczas każdej (zaplanowanej) wizyty pacjenci będą oceniani pod kątem zdarzeń niepożądanych (klasyfikacja według wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE wersja 3.0).

Oceny laboratoryjne

Należy wykonać następujące badania laboratoryjne:

• Liczba białych krwinek z różnicami (limfocyty, neutrofile), liczba czerwonych krwinek, hemoglobina, hematokryt i liczba płytek krwi
• Bilirubina (całkowita i bezpośrednia), ASAT, ALAT, fosfataza alkaliczna, albumina, LDH
• Kreatynina w surowicy
• Glukoza
• Elektrolity (sód, potas)
• Wapń
• INR (dla pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe)
• CEA, CA 19-9
• Analiza moczu: test paskowy na obecność białka należy wykonać przed każdym podaniem bewacyzumabu.
• Testy ciążowe z surowicy (jeśli istnieją wskazania kliniczne)

Operacja i wizyty kontrolne po operacji

Pierwsza wizyta kontrolna powinna odbyć się 10 dni po operacji i powinna obejmować następujące oceny:

• Stan wydajności ECOG
• Oznaki życiowe [waga, temperatura ciała, ciśnienie krwi, tętno]
• Hematologia, chemia krwi i koagulacja
• Zdarzenia niepożądane (klasyfikacja według wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE wersja 3.0) ze szczególnym uwzględnieniem gojenia się ran

Druga wizyta kontrolna odbędzie się 21 dni po operacji i powinna obejmować takie same oceny jak na pierwszej wizycie kontrolnej z dodatkiem:

• Badanie lekarskie
• Elektrokardiogram (EKG)
• Ocena guza

Wizyta końcowa Wizyta bezpieczeństwa na zakończenie leczenia, którą należy przeprowadzić 28 dni po ostatnim podaniu leku.

Faza kontrolna i zakończenie badania Status przeżycia wolnego od progresji i status przeżycia należy oceniać co 3 miesiące przez maksymalnie 2 lata.

BADANIE LEKÓW

Dawka, schemat i sposób podawania Bewacyzumab Bewacyzumab będzie podawany w dawce 5 mg/kg w dniu 1 co dwa tygodnie przez 5 kolejnych cykli. Szósty cykl to XELOX bez bewacyzumabu, z uwzględnieniem przedziału czasowego między ostatnim podaniem bewacyzumabu a operacją wynoszącego 5 tygodni.

Okno czasowe między operacją a ponownym rozpoczęciem leczenia będzie wynosić co najmniej 4 tygodnie, a rana musi zostać wygojona. Bewacyzumab będzie następnie podawany w dawce 5 mg/kg w dniu 1 co dwa tygodnie przez 6 kolejnych cykli w połączeniu z XELOX.

Dawki bewacyzumabu zostaną obliczone dla każdego pacjenta w miligramach na kilogram. Rzeczywista waga pacjenta z wizyty przesiewowej będzie wagą referencyjną przez całe badanie (tj. pacjenci otrzymają tę samą dawkę podczas każdego leczenia). Dawki bewacizumabu zostaną przeliczone dla pacjentów, u których w okresie leczenia wystąpi zmiana masy ciała o ponad 10% w stosunku do wartości początkowej.

Wszyscy pacjenci otrzymają infuzję badanego leku w całkowitej objętości 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, USP. Wlewów bewacizumabu nie należy podawać ani mieszać z roztworami dekstrozy lub glukozy.

Początkowa dawka badanego leku zostanie podana w ciągu 90 minut w postaci ciągłego wlewu dożylnego. Jeśli pierwsza infuzja jest tolerowana bez działań niepożądanych związanych z infuzją, druga infuzja może być podawana w ciągu 60 minut. Jeśli 60-minutowy wlew jest tolerowany, wszystkie kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Jeśli u pacjenta wystąpią zdarzenia niepożądane związane z infuzją podczas 60-minutowej infuzji, wszystkie kolejne dawki będą podawane przez 90 minut. Jeśli u pacjenta wystąpią zdarzenia niepożądane związane z infuzją po 30-minutowej infuzji, wszystkie kolejne dawki będą podawane przez 60 minut.

W przypadku wynaczynienia infuzji badanego leku należy podjąć następujące kroki:

1. Przerwij IV.
2. Jeśli pozostanie znaczna objętość wlewu badanego leku, wznowić podawanie dożylne w bardziej proksymalnym miejscu w tej samej kończynie
3. Infiltrację należy leczyć zgodnie z wytycznymi instytucji dotyczącymi infiltracji środkiem nieżrącym.

W fazie przedoperacyjnej bewacyzumab będzie wydawany miejscowo na receptę. Po zabiegu bewacyzumab będzie dostarczany w postaci szklanych fiolek o pojemności 4 ml, zawierających 100 mg (25 mg/ml) lub 16 ml, zawierających 400 mg (25 mg/ml). Fiolki nie zawierają środków konserwujących i są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Oksaliplatyna w płynie Oksaliplatyna będzie podawana w dawce 85 mg/m2 w dniu 1 co dwa tygodnie, przez 6 kolejnych cykli, przed i po operacji.

Dawka płynnej oksaliplatyny zostanie obliczona na podstawie powierzchni ciała (BSA) pacjenta (patrz Załącznik 2). Podana dawka oksaliplatyny powinna być jak najbardziej zbliżona do dawki obliczonej.

Podawanie płynnej oksaliplatyny nie wymaga przewodnienia. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie.

W przypadku nudności i wymiotów zdecydowanie zaleca się stosowanie antagonistów 5-HT3 z deksametazonem lub bez deksametazonu w chemioterapii opartej na oksaliplatynie.

Płynna oksaliplatyna musi być podawana w infuzji do żyły obwodowej lub do żyły centralnej przez 2 godziny. Linię infuzyjną należy odpowiednio przepłukać 5% roztworem dekstrozy (D5W) pomiędzy infuzją oksaliplatyny a podaniem jakiegokolwiek innego leku.

Płynna oksaliplatyna (Eloxatin®) będzie dostępna lokalnie na receptę.

Kapecytabina Dawka kapecytabiny wynosi 1500 mg/m2 dwa razy na dobę od wieczora d1 do rana d8, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Jeden cykl kuracji trwa 2 tygodnie. Kapecytabina będzie podawana przez 6 kolejnych cykli, przed i po operacji.

Właściwą dawkę dobową kapecytabiny określa się na podstawie pola powierzchni ciała (patrz Załącznik 2 i 3).

Kapecytabinę należy podać doustnie w ciągu 30 minut po zakończeniu posiłku (śniadanie, obiad). Tabletki należy połykać, popijając około 200 ml wody (nie soków owocowych). Pierwsza dawka każdego cyklu będzie podawana jako dawka wieczorna pierwszego dnia, a ostatnia dawka każdego cyklu jest zaplanowana na ranek dnia 8, po czym następuje 7-dniowa przerwa.

Kapecytabina (Xeloda®) będzie dostępna lokalnie na receptę.

Badanie Czas trwania leczenia W przedoperacyjnej fazie leczenia zostanie podanych 6 cykli XELOX i 5 cykli Bevacizumabu, co daje całkowity czas trwania leczenia 12 tygodni.

Operacja zostanie przeprowadzona 2 tygodnie po ostatnim podaniu kapecytabiny.

Leczenie pooperacyjne składa się z 6 cykli XELOX + Bevacizumab i zostanie wznowione 4-5 tygodni po operacji.