Пред- и послеоперационная химиотерапия, включая бевацизумаб, при потенциально излечимом метастатическом колоректальном раке (ASSO-LM1)

Основные усилия предпринимаются для изучения возможности излечения пациентов с метастатическим колоректальным раком в связи с признанием резкого изменения показателей выживаемости, достигнутых в протоколах комбинированного лечения паллиативной химиотерапией. Достижение показателей резектабельности у ранее нерезектабельных пациентов было определено как конечная точка исследования среди других хорошо известных первичных и вторичных целей. Излечение метастатического колоректального рака наиболее вероятно у операбельных пациентов и, следовательно, является логическим следующим шагом после завершения исследований комбинированной химиотерапии (например, EORTC 40983) является дополнением целевых агентов. Бевацизумаб имеет наиболее достоверные данные об улучшении исходов и поэтому был выбран в качестве дополнительного агента. Безопасность комбинации с Xelox была продемонстрирована в нашем пилотном исследовании (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), следовательно, первичными конечными точками в этом исследовании будут частота ответа и частота резекций.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель Основной целью данного исследования является показатель резектабельности (R0) после неоадъювантной терапии бевацизумабом при потенциально операбельном мКРР.

Второстепенные цели Второстепенные цели данного исследования включают

• Целесообразность в отношении желудочно-кишечных кровотечений и осложнений при заживлении ран после операций по поводу метастазов в печень
• Общая безопасность
• Общая частота ответов (ЧОО)
• Безрецидивное выживание (RFS)
• Общая выживаемость (ОС)

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Набор планируется на 12 месяцев. Пациентов будут лечить в течение 6 циклов XELOX и 5 циклов бевацизумаба. Хирургическое вмешательство будет выполнено через 2 недели после последнего введения капецитабина, при этом промежуток времени между последним введением бевацизумаба и хирургическим вмешательством составит 5 недель.

Терапия с 6 циклами XELOX и бевацизумаба будет возобновлена ​​через 4-5 недель после операции.

При последующем наблюдении в течение 2 лет после регистрации последнего пациента для оценки безрецидивной выживаемости и общей выживаемости исследование продлится прибл. 3 года.

КОЛИЧЕСТВО ЦЕНТРОВ В этом исследовании планируется принять участие четыре центра с большим опытом хирургии метастазов в печень.

КРИТЕРИЙ ВЫБОРА

Общее количество пациентов и целевая популяция Запланированный общий размер выборки для этого исследования составляет 40 пациентов. В это исследование будут включены пациенты с потенциально операбельным метастатическим колоректальным раком, ранее не получавшие лечения по поводу метастатического заболевания.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн Это одногрупповое многоцентровое исследование фазы I/II для оценки частоты резектабельности (R0) после неоадъювантной терапии бевацизумабом в сочетании с двухнедельным режимом приема капецитабина плюс оксалиплатина (XELOX) при потенциально операбельном мКРР.

Предоперационная фаза лечения состоит из 6 циклов XELOX и 5 циклов бевацизумаба. Продолжительность цикла 2 недели.

Хирургическое вмешательство будет выполнено через 2 недели после последнего введения капецитабина, при этом промежуток времени между введением последней дозы бевацизумаба и хирургическим вмешательством составит 5 недель.

Фаза послеоперационного лечения состоит из 6 циклов XELOX + бевацизумаб и будет возобновлена ​​через 4-5 недель после операции.

Пациенты будут дополнительно наблюдаться на предмет прогрессирования опухоли и выживаемости в течение еще 2 лет после того, как последний пациент был включен в это исследование (наблюдение в конце исследования).

График оценок и процедур исследования Оценки и процедуры исследования будут проводиться, как показано в таблицах 1 и 2. Скрининг и исходный уровень Письменное информированное согласие должно быть получено до того, как пациент будет проходить какие-либо процедуры, относящиеся к конкретному исследованию.

1. Оценка опухоли: КТ / МРТ брюшной полости и таза и КТ / МРТ грудной клетки можно получить за 4 недели до включения в исследование.
2. Оценки, которые должны быть сделаны за 14 дней до зачисления, включают: демографические данные, историю болезни, историю рака/лечения, сопутствующее заболевание/лечение, медицинский осмотр (включая базовый неврологический осмотр исследователем), электрокардиограмму (ЭКГ) и СЕА, CA 19-9. определение.
3. Оценки должны быть сделаны в течение 7 дней до зачисления: рост, вес, основные показатели жизнедеятельности (температура тела, артериальное давление и пульс/частота сердечных сокращений), состояние работоспособности по шкале ECOG, гематология, биохимический анализ крови (включая расчет клиренса креатинина), МНО и АЧТВ, сыворотка. тест на беременность (для всех женщин с аменореей менее 2 лет), анализ мочи с помощью полосок на протеинурию и сбор мочи за 24 часа для определения общего белка (при необходимости).
4. Анализ мочи на беременность требуется перед первым введением исследуемого препарата, если с исходного теста на беременность в сыворотке прошло более 7 дней.

Если требуется устройство центрального венозного доступа (CVAD), рекомендуется интервал не менее 2 дней между установкой центрального катетера и первым введением бевацизумаба.

Фаза лечения (до и после операции) Стандартные клинические оценки

• Физикальное обследование (включая базовое неврологическое обследование следователем)
• Состояние производительности ECOG (см. Приложение 4)
• Основные показатели жизнедеятельности [вес, температура тела, артериальное давление, пульс/частота сердечных сокращений]
• При каждом (запланированном) посещении пациенты будут оцениваться на предмет нежелательных явлений (классификация по общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 3.0).

Лабораторные оценки

Необходимо провести следующие лабораторные исследования:

• Количество лейкоцитов с дифференциалами (лимфоциты, нейтрофилы), количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит и количество тромбоцитов
• Билирубин (общий и прямой), АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза, альбумин, ЛДГ
• Креатинин сыворотки
• Глюкоза
• Электролиты (натрий, калий)
• Кальций
• МНО (для пациентов, получающих лечение пероральными антикоагулянтами)
• СЕА, Калифорния 19-9
• Анализ мочи: перед каждым введением бевацизумаба необходимо проводить тест на белок.
• Сывороточные тесты на беременность (при наличии клинических показаний)

Хирургические и контрольные визиты после операции

Первый контрольный визит должен быть проведен через 10 дней после операции и должен включать следующие оценки:

• Состояние производительности ECOG
• Основные показатели жизнедеятельности [вес, температура тела, артериальное давление, пульс/частота сердечных сокращений]
• Гематология, биохимия крови и коагуляция
• Нежелательные явления (классификация по общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE версии 3.0) с особым вниманием к заживлению ран

Второе контрольное посещение будет проведено через 21 день после операции и должно включать те же оценки, что и при первом контрольном посещении, с добавлением:

• Физикальное обследование
• Электрокардиограмма (ЭКГ)
• Оценка опухоли

Заключительный визит Визит для проверки безопасности лечения должен быть проведен через 28 дней после последнего введения препарата.

Фаза последующего наблюдения и завершение исследования Статус свободной выживаемости и статус выживаемости следует оценивать каждые 3 месяца в течение максимум 2 лет.

ИЗУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВА

Доза, схема и введение Бевацизумаб Бевацизумаб будет вводиться в дозе 5 мг/кг в день 1 каждые две недели в течение 5 последовательных циклов. 6-й цикл будет XELOX без бевацизумаба, с учетом временного окна между последним введением бевацизумаба и хирургическим вмешательством в 5 недель.

Временное окно между операцией и повторным началом лечения будет составлять не менее 4 недель, и заживление раны должно быть завершено. Затем бевацизумаб будет вводиться в дозе 5 мг/кг в первый день каждые две недели в течение 6 последовательных циклов в сочетании с XELOX.

Дозы бевацизумаба будут рассчитываться для каждого пациента в миллиграммах на килограмм. Фактический вес пациента во время визита для скрининга будет эталонным весом на протяжении всего исследования (т. е. пациенты будут получать одну и ту же дозу при каждом лечении). Дозы бевацизумаба будут пересчитаны для пациентов, у которых масса тела изменится более чем на 10% по сравнению с исходным уровнем в течение периода лечения.

Все пациенты получат инфузию исследуемого препарата в общем объеме 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций, USP. Инфузии бевацизумаба не следует вводить или смешивать с растворами декстрозы или глюкозы.

Первоначальная доза исследуемого препарата будет вводиться в течение 90 минут в виде непрерывной внутривенной инфузии. Если первая инфузия переносится без нежелательных явлений, связанных с инфузией, вторая инфузия может проводиться в течение 60 минут. Если переносится 60-минутная инфузия, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Если у пациента возникают нежелательные явления, связанные с инфузией, при 60-минутной инфузии, все последующие дозы будут вводиться в течение 90 минут. Если у пациента возникают нежелательные явления, связанные с инфузией, при 30-минутной инфузии, все последующие дозы будут вводиться в течение 60 минут.

В случае экстравазации инфузии исследуемого препарата необходимо предпринять следующие шаги:

1. Прекратите IV.
2. Если остается значительный объем инфузии исследуемого препарата, возобновите внутривенное вливание в более проксимальном месте той же конечности.
3. Обработайте инфильтрат в соответствии с установленными рекомендациями по инфильтрации неедкого агента.

На предоперационном этапе бевацизумаб будет приобретаться на месте по рецепту врача. После операции бевацизумаб будет поставляться в виде стеклянных флаконов объемом 4 мл, содержащим 100 мг (25 мг/мл), или флаконами объемом 16 мл, содержащим 400 мг (25 мг/мл). Флаконы не содержат консервантов и предназначены только для одноразового использования.

Оксалиплатин жидкий Оксалиплатин будет вводиться в дозе 85 мг/м2 в первый день каждые две недели в течение 6 последовательных циклов до и после операции.

Доза жидкого оксалиплатина будет рассчитываться с использованием площади поверхности тела (ППТ) пациента (см. Приложение 2). Доза вводимого оксалиплатина должна быть максимально приближена к расчетной дозе.

Жидкое введение оксалиплатина не требует гипергидратации. В случае экстравазации введение должно быть немедленно прекращено.

При тошноте и рвоте для химиотерапии на основе оксалиплатина настоятельно рекомендуются антагонисты 5-НТ3 с дексаметазоном или без него.

Жидкий оксалиплатин следует вводить через периферическую или центральную вену в течение 2 часов. Инфузионная линия должна быть надлежащим образом промыта 5% раствором декстрозы (D5W) между инфузией оксалиплатина и введением любого другого препарата.

Жидкий оксалиплатин (Элоксатин®) можно приобрести на месте по рецепту.

Капецитабин Доза капецитабина составляет 1500 мг/м2 два раза в день с вечера d1 до утра d8 с последующим 1-недельным периодом отдыха. Один лечебный цикл состоит из 2 недель. Капецитабин будет вводиться в течение 6 последовательных циклов до и после операции.

Соответствующая суточная доза капецитабина определяется путем определения площади поверхности тела (см. Приложения 2 и 3).

Капецитабин принимают внутрь в течение 30 мин после окончания приема пищи (завтрака, ужина). Таблетки следует проглатывать, запивая примерно 200 мл воды (не фруктовых соков). Первая доза каждого цикла будет вводиться как вечерняя доза в 1-й день, а последняя доза каждого цикла назначается утром 8-го дня, после чего следует 7-дневный период отдыха.

Капецитабин (Кселода®) будет приобретаться на месте по рецепту.

Исследование Продолжительность лечения В предоперационной фазе лечения будет проведено 6 циклов XELOX и 5 циклов бевацизумаба, в результате чего общая продолжительность лечения составит 12 недель.

Операция будет выполнена через 2 недели после последнего введения капецитабина.

Послеоперационное лечение состоит из 6 циклов XELOX + бевацизумаб и будет возобновлено через 4-5 недель после операции.