Pre- en postoperatieve chemotherapie, waaronder Bevacizumab, bij potentieel geneesbare gemetastaseerde colorectale kanker (ASSO-LM1)

Er worden grote pogingen gedaan om patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker te genezen vanwege de erkenning van de dramatische verandering in overlevingscijfers die worden bereikt in combinatiebehandelingsprotocollen voor palliatieve chemotherapie. Het bereiken van resectabiliteitspercentages bij eerder inoperabele patiënten is gedefinieerd als eindpunt van de studie naast andere bekende primaire en secundaire doelstellingen. Genezing van uitgezaaide colorectale kanker is het meest waarschijnlijk bij resecabele patiënten en daarom de logische volgende stap na afronding van combinatiestudies met chemotherapie (bijv. EORTC 40983) is de toevoeging van gerichte agenten. Bevacizumab heeft de meest geldige gegevens over verbeterende uitkomstcijfers en werd daarom gekozen als aanvullend middel. De veiligheid van de combinatie met Xelox werd aangetoond in onze pilootstudie (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), bijgevolg zullen het responspercentage en het resectiepercentage de primaire eindpunten zijn in deze studie.

STUDIE DOELSTELLINGEN

Primair doel Het primaire doel van deze studie is het resectabiliteitspercentage (R0) na neoadjuvante behandeling met Bevacizumab in potentieel resectabele mCRC.

Secundaire doelstellingen De secundaire doelstellingen van deze studie omvatten

• Haalbaarheid met betrekking tot gastro-intestinale bloedingen en complicaties bij wondgenezing na chirurgie van levermetastasen
• Algemene veiligheid
• Algehele responspercentage (ORR)
• Herhalingsvrije overleving (RFS)
• Algehele overleving (OS)

STUDIE DUUR Werving is gepland voor 12 maanden. Patiënten zullen gedurende 6 cycli XELOX en 5 cycli Bevacizumab worden behandeld. De operatie zal 2 weken na de laatste capecitabine-toediening worden uitgevoerd, met een tijdvenster van 5 weken tussen de laatste bevacizumab-toediening en de operatie.

De therapie met 6 cycli XELOX en Bevacizumab wordt 4-5 weken na de operatie hervat.

Met een follow-upperiode van 2 jaar na de laatste geregistreerde patiënt, zal het onderzoek, om RFS en OS te beoordelen, ongeveer 2 jaar duren. 3 jaar.

AANTAL CENTRA Vier centra met veel ervaring op het gebied van chirurgie van levermetastasen zijn gepland om deel te nemen aan deze studie.

SELECTIECRITERIA

Totaal aantal patiënten en doelpopulatie De geplande totale steekproefomvang voor deze studie is 40 patiënten. Patiënten met mogelijk resectabele uitgezaaide colorectale kanker die voorheen onbehandeld waren voor gemetastaseerde ziekte zullen in deze studie worden opgenomen.

STUDIE ONTWERP

Opzet Dit is een eenarmige, multicenter Fase I/II-studie om het resectabiliteitspercentage (R0) te evalueren na neoadjuvante behandeling met Bevacizumab in combinatie met een tweewekelijks regime van capecitabine plus oxaliplatine (XELOX) bij potentieel resectabele mCRC.

De preoperatieve behandelingsfase bestaat uit 6 cycli XELOX en 5 cycli Bevacizumab. De cyclusduur is 2 weken.

De operatie zal 2 weken na de laatste toediening van Capecitabine worden uitgevoerd, met een tijdsvenster van 5 weken tussen de laatste dosis Bevacizumab en de operatie.

De postoperatieve behandelfase bestaat uit 6 cycli XELOX + Bevacizumab en wordt 4-5 weken na de operatie hervat.

Patiënten zullen verder worden gevolgd voor tumorprogressie en overleving gedurende nog eens 2 jaar nadat de laatste patiënt in deze studie is opgenomen (einde van de studie follow-up).

Beoordelingsschema en onderzoeksprocedures Onderzoeksbeoordelingen en -procedures zullen worden uitgevoerd zoals weergegeven in tabel 1 en 2. Screening en basislijn Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat de patiënt studiespecifieke procedures ondergaat.

1. Tumorbeoordelingen: CT/MRI van de buik en het bekken en CT/MRI van de borstkas kunnen tot 4 weken voorafgaand aan inschrijving worden verkregen.
2. Beoordelingen die tot 14 dagen vóór inschrijving moeten worden uitgevoerd, omvatten: demografische gegevens, medische geschiedenis, geschiedenis van kanker/behandeling, bijkomende ziekte/behandeling, lichamelijk onderzoek (inclusief neurologisch basisonderzoek door de onderzoeker), elektrocardiogram (ECG) en CEA, CA 19-9 bepaling.
3. Beoordelingen die binnen 7 dagen vóór inschrijving moeten worden uitgevoerd: lengte, gewicht, vitale functies (lichaamstemperatuur, bloeddruk en hartslag/hartslag), ECOG-prestatiestatus, hematologie, bloedchemie (inclusief berekening creatinineklaring), INR & aPTT, serum zwangerschapstest (voor alle vrouwen jonger dan 2 jaar amenorroe), dipstick-urineanalyse voor proteïnurie en 24-uurs urineverzameling voor bepaling van totaal eiwit (indien nodig).
4. Urine-zwangerschapstest is vereist voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling als er meer dan 7 dagen zijn verstreken vanaf de uitgangswaarde van de serumzwangerschapstest.

Als een centraal veneus toegangsapparaat (CVAD) vereist is, wordt een interval van ten minste 2 dagen aanbevolen tussen het plaatsen van een centrale lijn en de eerste toediening van bevacizumab.

Behandelingsfase (pre- en postoperatief) Standaard klinische beoordelingen

• Lichamelijk onderzoek (inclusief basis neurologisch onderzoek door onderzoeker)
• ECOG-prestatiestatus (zie bijlage 4)
• Vitale functies [gewicht, lichaamstemperatuur, bloeddruk, hartslag/hartslag]
• Bij elk (gepland) bezoek worden patiënten beoordeeld op bijwerkingen (classificatie volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE versie 3.0).

Laboratoriumbeoordelingen

De volgende laboratoriumtesten moeten worden uitgevoerd:

• Aantal witte bloedcellen met verschillen (lymfocyten, neutrofielen), aantal rode bloedcellen, hemoglobine, hematocriet en aantal bloedplaatjes
• Bilirubine (totaal en direct), ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, albumine, LDH
• Serumcreatinine
• Glucose
• Elektrolyten (natrium, kalium)
• Calcium
• INR (voor patiënten die orale anticoagulantia krijgen)
• CEA, CA 19-9
• Urineonderzoek: vóór elke toediening van bevacizumab moet een peilstoktest voor eiwit worden uitgevoerd.
• Serum zwangerschapstesten (indien klinisch geïndiceerd)

Chirurgie en controlebezoeken na een operatie

Het eerste controlebezoek moet 10 dagen na de operatie worden uitgevoerd en moet de volgende beoordelingen omvatten:

• ECOG-prestatiestatus
• Vitale functies [gewicht, lichaamstemperatuur, bloeddruk, hartslag/hartslag]
• Hematologie, bloedchemie en coagulatie
• Bijwerkingen (classificatie volgens de algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE versie 3.0) met speciale aandacht voor wondgenezing

Het tweede controlebezoek vindt 21 dagen na de operatie plaats en moet dezelfde beoordelingen omvatten als bij het eerste controlebezoek, met toevoeging van:

• Fysiek onderzoek
• Elektrocardiogram (ECG)
• Beoordeling van de tumor

Laatste bezoek Veiligheidsbezoek aan het einde van de behandeling moet worden uitgevoerd 28 dagen na de laatste toediening van het geneesmiddel.

Vervolgfase en beëindiging van de studie Progressievrije overlevingsstatus en overlevingsstatus moeten gedurende maximaal 2 jaar elke 3 maanden worden beoordeeld.

STUDIE MEDICATIE

Dosering, schema en toediening Bevacizumab Bevacizumab wordt gegeven in een dosis van 5 mg/kg op dag 1 om de twee weken, gedurende 5 opeenvolgende cycli. De 6e cyclus is XELOX zonder Bevacizumab, waardoor er een tijdsinterval is tussen de laatste toediening van Bevacizumab en de operatie van 5 weken.

Het tijdsbestek tussen de operatie en het herstarten van de behandeling zal ten minste 4 weken zijn en de wondgenezing moet voltooid zijn. Bevacizumab wordt vervolgens om de twee weken gegeven in een dosis van 5 mg/kg op d1, gedurende 6 opeenvolgende cycli in combinatie met XELOX.

Bevacizumab-doses worden voor elke patiënt berekend in milligram per kilogram. Het werkelijke gewicht van de patiënt tijdens het screeningsbezoek zal het referentiegewicht zijn gedurende het hele onderzoek (d.w.z. patiënten krijgen bij elke behandeling dezelfde dosis). Doses van Bevacizumab zullen opnieuw worden berekend voor patiënten die tijdens de behandelingsperiode meer dan 10% verandering in lichaamsgewicht ervaren ten opzichte van de uitgangswaarde.

Alle patiënten krijgen een infusie van het onderzoeksgeneesmiddel in een totaal volume van 100 ml 0,9% natriumchloride-injectie, USP. Bevacizumab-infusies mogen niet worden toegediend of gemengd met dextrose- of glucoseoplossingen.

De initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gedurende 90 minuten toegediend als een continu IV-infuus. Als de eerste infusie wordt verdragen zonder infusiegerelateerde bijwerkingen, kan de tweede infusie gedurende 60 minuten worden toegediend. Als de infusie van 60 minuten wordt getolereerd, kunnen alle volgende infusies gedurende 30 minuten worden toegediend. Als een patiënt tijdens de infusie van 60 minuten infusiegerelateerde bijwerkingen ervaart, worden alle volgende doses gedurende 90 minuten gegeven. Als een patiënt tijdens de infusie van 30 minuten infusiegerelateerde bijwerkingen ervaart, worden alle volgende doses gedurende 60 minuten gegeven.

Indien extravasatie van de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel optreedt, moeten de volgende stappen worden genomen:

1. Stop met de IV.
2. Als er nog een aanzienlijk volume van de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel over is, herstart dan de infuus op een meer proximale plaats in dezelfde ledemaat
3. Behandel de infiltratie volgens de institutionele richtlijnen voor infiltratie van een niet-bijtend middel.

In de preoperatieve fase wordt Bevacizumab lokaal op recept verkregen. Na de operatie wordt Bevacizumab geleverd als glazen injectieflacons met een vulling van 4 ml, die 100 mg (25 mg/ml) bevat, of met een vulling van 16 ml, die 400 mg (25 mg/ml) bevat. Flacons bevatten geen conserveringsmiddelen en zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Oxaliplatine Vloeibaar Oxaliplatine wordt gegeven in een dosis van 85 mg/m2 op dag 1 om de twee weken, gedurende 6 opeenvolgende cycli, voor en na de operatie.

De dosis vloeibaar oxaliplatine wordt berekend aan de hand van het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt (zie bijlage 2). De toegediende dosis oxaliplatine moet zo dicht mogelijk bij de berekende dosis liggen.

Toediening van vloeibaar oxaliplatine vereist geen hyperhydratie. In geval van extravasatie moet de toediening onmiddellijk worden gestaakt.

Voor misselijkheid en braken worden 5-HT3-antagonisten met of zonder dexamethason sterk aanbevolen voor op oxaliplatine gebaseerde chemotherapie.

Vloeibare oxaliplatine moet gedurende 2 uur via een perifere ader of een centraal veneuze lijn worden toegediend. De infuuslijn moet voldoende worden gespoeld met 5% dextrose-oplossing (D5W) tussen de oxaliplatine-infusie en de toediening van enig ander geneesmiddel.

Vloeibare oxaliplatine (Eloxatin®) is plaatselijk op recept verkrijgbaar.

Capecitabine De dosis capecitabine is 1.500 mg/m2 tweemaal daags vanaf de avond van d1 tot de ochtend van d8, gevolgd door een rustperiode van 1 week. Een behandelcyclus bestaat uit 2 weken. Capecitabine wordt gegeven gedurende 6 opeenvolgende cycli, voor en na de operatie.

De juiste dagelijkse dosis capecitabine wordt vastgesteld door bepaling van het lichaamsoppervlak (zie bijlagen 2 en 3).

Capecitabine moet binnen 30 minuten na het einde van een maaltijd (ontbijt, avondeten) oraal worden toegediend. Tabletten moeten worden doorgeslikt met ongeveer 200 ml water (geen vruchtensappen). De eerste dosis van elke cyclus wordt toegediend als de avonddosis op dag 1 en de laatste dosis van elke cyclus wordt gepland op de ochtend van dag 8, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen.

Capecitabine (Xeloda®) is lokaal op recept verkrijgbaar.

Onderzoek Behandelingsduur In de preoperatieve behandelingsfase zullen 6 cycli XELOX en 5 cycli Bevacizumab worden toegediend, resulterend in een totale behandelingsduur van 12 weken.

De operatie zal 2 weken na de laatste toediening van Capecitabine worden uitgevoerd.

De postoperatieve behandeling bestaat uit 6 cycli XELOX + Bevacizumab en wordt 4-5 weken na de operatie hervat.