Před a pooperační chemoterapie včetně bevacizumabu u potenciálně vyléčitelného metastatického kolorektálního karcinomu (ASSO-LM1)

Velký pokus je věnován potenciálu vyléčení pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem díky uznání dramatických změn v přežití dosažených v protokolech kombinované léčby paliativní chemoterapií. Dosažení míry resekability u dříve neresekovatelných pacientů bylo definováno jako cíl studie mezi jinými dobře známými primárními a sekundárními cíli. Vyléčení metastatického kolorektálního karcinomu je nejpravděpodobnější u resekabilních pacientů, a proto je logickým dalším krokem po dokončení studií kombinované chemoterapie (např. EORTC 40983) je přidání cílených látek. Bevacizumab má nejplatnější údaje o zlepšení výsledných hodnot, a proto byl vybrán jako další látka. Bezpečnost kombinace s Xeloxem byla prokázána v naší pilotní studii (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), v důsledku toho bude míra odpovědi a míra resekce primárními cílovými parametry této studie.

STUDIJNÍ CÍLE

Primární cíl Primárním cílem této studie je míra resekability (R0) po neoadjuvantní léčbě bevacizumabem u potenciálně resekovatelného mCRC.

Sekundární cíle Mezi sekundární cíle této studie patří

• Proveditelnost s ohledem na gastrointestinální krvácení a komplikace hojení ran po operaci jaterních metastáz
• Obecná bezpečnost
• Celková míra odezvy (ORR)
• Přežití bez opakování (RFS)
• Celkové přežití (OS)

DÉLKA STUDIA Nábor je plánován na 12 měsíců. Pacienti budou léčeni po dobu 6 cyklů XELOX a 5 cyklů bevacizumabu. Operace bude provedena 2 týdny po posledním podání kapecitabinu, což umožňuje časové okno 5 týdnů mezi posledním podáním bevacizumabu a operací.

Léčba 6 cykly XELOX a Bevacizumab bude znovu zahájena 4-5 týdnů po operaci.

S obdobím sledování 2 roky po posledním zařazeném pacientovi, aby bylo možné posoudit RFS a OS, bude studie trvat cca. 3 roky.

POČET CENTRŮ Do této studie se plánují zapojit čtyři centra s vysokou úrovní zkušeností v chirurgii jaterních metastáz.

VÝBĚROVÁ KRITÉRIA

Celkový počet pacientů a cílová populace Plánovaná celková velikost vzorku pro tuto studii je 40 pacientů. Do této studie budou zařazeni pacienti s potenciálně resekabilním metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří dříve nebyli léčeni pro metastatické onemocnění.

STUDOVAT DESIGN

Uspořádání Toto je jednoramenná, multicentrická studie fáze I/II k hodnocení míry resekability (R0) po neoadjuvantní léčbě bevacizumabem v kombinaci s režimem kapecitabinu a oxaliplatiny (XELOX) jednou za dva týdny u potenciálně resekovatelného mCRC.

Předoperační léčebná fáze se skládá z 6 cyklů XELOX a 5 cyklů bevacizumabu. Délka cyklu je 2 týdny.

Chirurgický zákrok bude proveden 2 týdny po posledním podání kapecitabinu, což umožňuje časové okno 5 týdnů mezi poslední dávkou bevacizumabu a operací.

Pooperační léčebná fáze se skládá z 6 cyklů XELOX + Bevacizumab a bude znovu zahájena 4-5 týdnů po operaci.

Pacienti budou dále sledováni z hlediska progrese nádoru a přežití po další 2 roky poté, co byl do této studie zařazen poslední pacient (sledování na konci studie).

Harmonogram hodnocení a postupy studie Hodnocení a postupy studie budou provedeny tak, jak je uvedeno v tabulce 1 a 2. Screening a výchozí stav Před tím, než pacient podstoupí jakékoli postupy specifické pro studii, je nutné získat písemný informovaný souhlas.

1. Hodnocení nádoru: CT/MRI břicha a pánve a CT/MRI hrudníku lze získat až 4 týdny před zařazením.
2. Vyšetření, která je třeba provést do 14 dnů před zápisem, zahrnují: demografické údaje, anamnézu, rakovinu/léčbu, souběžné onemocnění/léčbu, fyzikální vyšetření (včetně základního neurologického vyšetření vyšetřovatelem), elektrokardiogram (EKG) a CEA, CA 19-9 odhodlání.
3. Do 7 dnů před zápisem je třeba provést hodnocení: výška, hmotnost, vitální funkce (tělesná teplota, krevní tlak a puls/srdeční frekvence), stav výkonnosti ECOG, hematologie, chemie krve (včetně výpočtu clearance kreatininu), INR & aPTT, sérum těhotenský test (u všech žen mladších 2 let s amenoreou), analýza moči proužkem na zjištění proteinurie a 24hodinový sběr moči pro stanovení celkového proteinu (je-li to nutné).
4. Těhotenský test z moči je vyžadován před prvním podáním studijní léčby, pokud od výchozího těhotenského testu v séru uplynulo více než 7 dní.

Pokud je vyžadováno zařízení pro centrální venózní přístup (CVAD), doporučuje se alespoň 2denní interval mezi zavedením centrální kanyly a prvním podáním bevacizumabu.

Fáze léčby (před a po operaci) Standardní klinická hodnocení

• Fyzikální vyšetření (včetně základního neurologického vyšetření vyšetřovatelem)
• Stav výkonu ECOG (viz příloha 4)
• Vitální funkce [váha, tělesná teplota, krevní tlak, puls/tep]
• Při každé (plánované) návštěvě budou pacienti hodnoceni na výskyt nežádoucích účinků (hodnocení podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE verze 3.0).

Laboratorní hodnocení

Je třeba provést následující laboratorní testy:

• Počet bílých krvinek s diferenciály (lymfocyty, neutrofily), počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit a počet krevních destiček
• Bilirubin (celkový a přímý), ASAT, ALAT, alkalická fosfatáza, albumin, LDH
• Sérového kreatininu
• Glukóza
• Elektrolyty (sodík, draslík)
• Vápník
• INR (pro pacienty užívající perorální antikoagulační léčbu)
• CEA, CA 19-9
• Analýza moči: Před každým podáním bevacizumabu je třeba provést test na přítomnost proteinu pomocí dip stick.
• Sérové ​​těhotenské testy (pokud jsou klinicky indikovány)

Operace a kontrolní návštěvy po operaci

První kontrolní návštěva by měla být provedena 10 dní po operaci a měla by zahrnovat následující vyšetření:

• Stav výkonu ECOG
• Vitální funkce [váha, tělesná teplota, krevní tlak, puls/tep]
• Hematologie, krevní chemie a koagulace
• Nežádoucí účinky (hodnocení podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE verze 3.0) se zvláštním ohledem na hojení ran

Druhá kontrolní návštěva bude provedena 21 dní po operaci a měla by zahrnovat stejná hodnocení jako při první kontrolní návštěvě s dodatkem:

• Vyšetření
• Elektrokardiogram (EKG)
• Hodnocení nádoru

Závěrečná návštěva Bezpečnostní návštěva na konci léčby, která se má provést 28 dní po posledním podání léku.

Fáze sledování a ukončení progrese studie Stav bez přežití a stav přežití by měly být hodnoceny každé 3 měsíce po dobu maximálně 2 let.

STUDIJTE MEDIKÁCI

Dávka, schéma a způsob podání Bevacizumab Bevacizumab bude podáván v dávce 5 mg/kg v den 1 každé dva týdny v 5 po sobě jdoucích cyklech. 6. cyklus bude XELOX bez bevacizumabu, což umožňuje časové okno mezi posledním podáním bevacizumabu a operací 5 týdnů.

Časové okno mezi operací a opětovným zahájením léčby bude nejméně 4 týdny a hojení rány musí být dokončeno. Bevacizumab bude poté podáván v dávce 5 mg/kg v den 1 každé dva týdny v 6 po sobě jdoucích cyklech v kombinaci s XELOX.

Dávky bevacizumabu budou vypočteny pro každého pacienta v miligramech na kilogram. Skutečná hmotnost pacienta ze screeningové návštěvy bude referenční hmotností v průběhu studie (tj. pacienti dostanou stejnou dávku při každém ošetření). Dávky bevacizumabu budou přepočítány pro pacienty, u kterých dojde během léčebného období k více než 10% změně tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě.

Všichni pacienti dostanou infuzi studovaného léku v celkovém objemu 100 ml 0,9% injekce chloridu sodného, ​​USP. Infuze bevacizumabu by se neměly podávat ani míchat s roztoky dextrózy nebo glukózy.

Počáteční dávka studovaného léku bude podávána během 90 minut jako kontinuální IV infuze. Pokud je první infuze tolerována bez nežádoucích účinků spojených s infuzí, druhá infuze může být podána po dobu 60 minut. Pokud je 60minutová infuze tolerována, všechny následující infuze mohou být podávány po dobu 30 minut. Pokud se u pacienta během 60minutové infuze vyskytnou nežádoucí účinky spojené s infuzí, budou všechny následující dávky podány po dobu 90 minut. Pokud se u pacienta během 30minutové infuze vyskytnou nežádoucí účinky spojené s infuzí, budou všechny následující dávky podány po dobu 60 minut.

Pokud by došlo k extravazaci infuze studovaného léku, je třeba provést následující kroky:

1. Přerušit IV.
2. Pokud zbývá významný objem infuze studovaného léku, restartujte IV v proximálnějším místě stejné končetiny
3. Infiltraci ošetřete podle institucionálních směrnic pro infiltraci nežíravé látky.

V předoperační fázi bude Bevacizumab získáván lokálně na předpis. Po operaci bude Bevacizumab dodáván jako skleněné lahvičky s 4ml náplní, obsahující 100 mg (25 mg/ml) nebo s 16ml náplní, obsahující 400 mg (25 mg/ml). Lahvičky neobsahují žádné konzervační látky a jsou pouze na jedno použití.

Oxaliplatina Tekutá Oxaliplatina bude podávána v dávce 85 mg/m2 v den 1 každé dva týdny, v 6 po sobě jdoucích cyklech, před a po operaci.

Dávka tekuté oxaliplatiny bude vypočítána pomocí tělesného povrchu (BSA) pacienta (viz Příloha 2). Podaná dávka oxaliplatiny by se měla co nejvíce blížit vypočítané dávce.

Podávání tekuté oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci. V případě extravazace musí být podávání okamžitě přerušeno.

Při nevolnosti a zvracení se pro chemoterapii na bázi oxaliplatiny důrazně doporučují antagonisté 5-HT3 s dexamethasonem nebo bez něj.

Tekutá oxaliplatina musí být podávána infuzí buď do periferní žíly, nebo do centrální žilní linky po dobu 2 hodin. Infuzní linka musí být mezi infuzí oxaliplatiny a podáním jakéhokoli jiného léku dostatečně propláchnuta 5% roztokem dextrózy (D5W).

Tekutá oxaliplatina (Eloxatin®) bude k dostání lokálně na předpis.

Kapecitabin Dávka kapecitabinu je 1 500 mg/m2 dvakrát denně od večera d1 do rána v d8, po které následuje 1 týdenní přestávka. Jeden léčebný cyklus trvá 2 týdny. Kapecitabin bude podáván v 6 po sobě jdoucích cyklech, před a po operaci.

Vhodná denní dávka kapecitabinu se určí stanovením plochy tělesného povrchu (viz Příloha 2 a 3).

Capecitabine se podává perorálně do 30 minut po skončení jídla (snídaně, večeře). Tablety se polykají s přibližně 200 ml vody (ne ovocné šťávy). První dávka každého cyklu bude podána jako večerní dávka 1. den a poslední dávka každého cyklu je naplánována na ráno 8. dne, po které následuje 7denní přestávka.

Kapecitabin (Xeloda®) bude dostupný lokálně na předpis.

Délka léčby ve studii V předoperační fázi léčby bude podáváno 6 cyklů XELOX a 5 cyklů bevacizumabu, což vede k celkové délce léčby 12 týdnů.

Operace bude provedena 2 týdny po posledním podání kapecitabinu.

Pooperační léčba sestává z 6 cyklů XELOX + Bevacizumab a bude znovu zahájena 4-5 týdnů po operaci.