Chemioterapia pre e postoperatoria che include bevacizumab nel carcinoma colorettale metastatico potenzialmente curabile (ASSO-LM1)
Chemioterapia pre e postoperatoria compreso il bevacizumab nel carcinoma colorettale metastatico potenzialmente curabile (mCRC). Una sperimentazione accademica multicentrica, a braccio singolo di fase I/II
È stato dato un importante tentativo al potenziale di curare i pazienti con carcinoma colorettale metastatico a causa del riconoscimento del drammatico cambiamento nelle cifre di sopravvivenza ottenute nei protocolli di trattamento di combinazione di chemioterapia palliativa. Il raggiungimento di tassi di resecabilità in pazienti precedentemente non resecabili è stato definito come endpoint dello studio tra altri ben noti obiettivi primari e secondari. La cura del carcinoma colorettale metastatico è più probabile nei pazienti resecabili e quindi il logico passo successivo dopo il completamento degli studi di combinazione chemioterapica (ad es. EORTC 40983) è l'aggiunta di agenti mirati. Il bevacizumab ha i dati più validi sul miglioramento delle cifre sugli esiti ed è stato quindi scelto come agente aggiuntivo. La sicurezza della combinazione con Xelox è stata dimostrata nello studio pilota dei ricercatori (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), di conseguenza il tasso di risposta e il tasso di resezione saranno gli endpoint primari in questo studio.
OBIETTIVI DI STUDIO
Obiettivo primario L'obiettivo primario di questo studio è il tasso di resecabilità (R0) dopo Bevacizumab neoadiuvante in mCRC potenzialmente resecabile.
Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari di questo studio includono
- Fattibilità per quanto riguarda il sanguinamento gastrointestinale e le complicanze della guarigione delle ferite dopo l'intervento chirurgico delle metastasi epatiche
- Sicurezza generale
- Tasso di risposta globale (ORR)
- Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
- Sopravvivenza globale (SO)
DURATA DEGLI STUDI L'assunzione è prevista per 12 mesi. I pazienti saranno trattati per 6 cicli XELOX e 5 cicli Bevacizumab. L'intervento chirurgico verrà eseguito 2 settimane dopo l'ultima somministrazione di Capecitabina, consentendo un intervallo di tempo di 5 settimane tra l'ultima somministrazione di Bevacizumab e l'intervento chirurgico.
La terapia con 6 cicli di XELOX e Bevacizumab verrà ripresa 4-5 settimane dopo l'intervento.
Con un periodo di follow-up di 2 anni dall'ultimo paziente arruolato, al fine di valutare RFS e OS, lo studio durerà ca. 3 anni.
NUMERO DI CENTRI È prevista la partecipazione a questo studio di quattro centri con un elevato livello di esperienza nella chirurgia delle metastasi epatiche.
CRITERI DI SELEZIONE
Numero totale di pazienti e popolazione target La dimensione totale del campione pianificata per questo studio è di 43 pazienti. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico potenzialmente resecabile precedentemente non trattati per malattia metastatica saranno arruolati in questo studio.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
È stato dato un importante tentativo al potenziale di curare i pazienti con carcinoma colorettale metastatico a causa del riconoscimento del drammatico cambiamento nelle cifre di sopravvivenza ottenute nei protocolli di trattamento di combinazione di chemioterapia palliativa. Il raggiungimento di tassi di resecabilità in pazienti precedentemente non resecabili è stato definito come endpoint dello studio tra altri ben noti obiettivi primari e secondari. La cura del carcinoma colorettale metastatico è più probabile nei pazienti resecabili e quindi il logico passo successivo dopo il completamento degli studi di combinazione chemioterapica (ad es. EORTC 40983) è l'aggiunta di agenti mirati. Il bevacizumab ha i dati più validi sul miglioramento delle cifre sugli esiti ed è stato quindi scelto come agente aggiuntivo. La sicurezza della combinazione con Xelox è stata dimostrata nel nostro studio pilota (Gruenberger JCO 2006, ASCO 2006, WCGC 2006, ESMO 2006), di conseguenza il tasso di risposta e il tasso di resezione saranno gli endpoint primari in questo studio.
OBIETTIVI DI STUDIO
Obiettivo primario L'obiettivo primario di questo studio è il tasso di resecabilità (R0) dopo Bevacizumab neoadiuvante in mCRC potenzialmente resecabile.
Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari di questo studio includono
- Fattibilità per quanto riguarda il sanguinamento gastrointestinale e le complicanze della guarigione delle ferite dopo l'intervento chirurgico delle metastasi epatiche
- Sicurezza generale
- Tasso di risposta globale (ORR)
- Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
- Sopravvivenza globale (SO)
DURATA DEGLI STUDI L'assunzione è prevista per 12 mesi. I pazienti saranno trattati per 6 cicli XELOX e 5 cicli Bevacizumab. L'intervento chirurgico verrà eseguito 2 settimane dopo l'ultima somministrazione di Capecitabina, consentendo un intervallo di tempo di 5 settimane tra l'ultima somministrazione di Bevacizumab e l'intervento chirurgico.
La terapia con 6 cicli di XELOX e Bevacizumab verrà ripresa 4-5 settimane dopo l'intervento.
Con un periodo di follow-up di 2 anni dall'ultimo paziente arruolato, al fine di valutare RFS e OS, lo studio durerà ca. 3 anni.
NUMERO DI CENTRI È prevista la partecipazione a questo studio di quattro centri con un elevato livello di esperienza nella chirurgia delle metastasi epatiche.
CRITERI DI SELEZIONE
Numero totale di pazienti e popolazione target La dimensione totale del campione pianificata per questo studio è di 40 pazienti. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico potenzialmente resecabile precedentemente non trattati per malattia metastatica saranno arruolati in questo studio.
PROGETTAZIONE DI STUDIO
Disegno Si tratta di uno studio di fase I/II multicentrico a braccio singolo per valutare il tasso di resecabilità (R0) dopo Bevacizumab neoadiuvante in combinazione con un regime bisettimanale di capecitabina più oxaliplatino (XELOX) in mCRC potenzialmente resecabile.
La fase di trattamento preoperatoria consiste in 6 cicli di XELOX e 5 cicli di Bevacizumab. La durata del ciclo è di 2 settimane.
L'intervento chirurgico verrà eseguito 2 settimane dopo l'ultima somministrazione di capecitabina, consentendo una finestra temporale di 5 settimane tra l'ultima dose di Bevacizumab e l'intervento chirurgico.
La fase di trattamento post-operatoria consiste in 6 cicli XELOX + Bevacizumab e verrà ripresa 4-5 settimane dopo l'intervento.
I pazienti saranno ulteriormente seguiti per la progressione del tumore e la sopravvivenza per altri 2 anni dopo che l'ultimo paziente è stato arruolato in questo studio (fine dello studio follow-up).
Programma di valutazione e procedure dello studio Le valutazioni e le procedure dello studio verranno eseguite come mostrato nella Tabella 1 e 2. Screening e basale Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che il paziente venga sottoposto a qualsiasi procedura specifica dello studio.
- Valutazioni del tumore: TC / RM addominale e pelvica e TC / RM del torace possono essere ottenute fino a 4 settimane prima dell'arruolamento.
- Le valutazioni da effettuare fino a 14 giorni prima dell'arruolamento includono: dati demografici, anamnesi, anamnesi di cancro/trattamento, malattia/trattamento concomitante, esame fisico (incluso esame neurologico di base da parte dello sperimentatore), elettrocardiogramma (ECG) e CEA, CA 19-9 determinazione.
- Valutazioni da effettuare entro 7 giorni prima dell'arruolamento: altezza, peso, segni vitali (temperatura corporea, pressione sanguigna e polso/frequenza cardiaca), ECOG Performance Status, ematologia, analisi del sangue (compreso il calcolo della clearance della creatinina), INR e aPTT, siero test di gravidanza (per tutte le donne con meno di 2 anni di amenorrea), esame delle urine con stick per proteinuria e raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione delle proteine totali (se necessario).
- Il test di gravidanza sulle urine è richiesto prima della prima somministrazione del trattamento in studio se sono trascorsi più di 7 giorni dal test di gravidanza su siero al basale.
Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), si raccomanda un intervallo di almeno 2 giorni tra il posizionamento di una linea centrale e la prima somministrazione di bevacizumab.
Fase di trattamento (pre e post-operatoria) Valutazioni cliniche standard
- Esame fisico (compreso l'esame neurologico di base da parte dello sperimentatore)
- Performance status ECOG (vedi Appendice 4)
- Segni vitali [peso, temperatura corporea, pressione sanguigna, polso/frequenza cardiaca]
- Ad ogni visita (programmata), i pazienti saranno valutati per gli eventi avversi (classificazione in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE versione 3.0).
Valutazioni di laboratorio
Devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio:
- Conta dei globuli bianchi con differenziali (linfociti, neutrofili), conta dei globuli rossi, emoglobina, ematocrito e conta piastrinica
- Bilirubina (totale e diretta), ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, albumina, LDH
- Siero di creatinina
- Glucosio
- Elettroliti (sodio, potassio)
- Calcio
- INR (per i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali)
- CEA, CA 19-9
- Analisi delle urine: il test del dip stick per le proteine deve essere eseguito prima di ogni somministrazione di bevacizumab.
- Test di gravidanza su siero (se clinicamente indicato)
Chirurgia e Visite di Controllo Post Chirurgiche
La prima visita di controllo deve essere eseguita 10 giorni dopo l'intervento chirurgico e deve includere le seguenti valutazioni:
- Stato delle prestazioni ECOG
- Segni vitali [peso, temperatura corporea, pressione sanguigna, polso/frequenza cardiaca]
- Ematologia, emochimica e coagulazione
- Eventi avversi (classificazione in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE versione 3.0) con particolare riguardo alla guarigione delle ferite
La seconda visita di controllo verrà eseguita 21 giorni dopo l'intervento chirurgico e dovrebbe includere le stesse valutazioni della prima visita di controllo con l'aggiunta di:
- Esame fisico
- Elettrocardiogramma (ECG)
- Valutazione del tumore
Visita finale Visita di sicurezza di fine trattamento da eseguire 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco.
Fase di follow-up e termine dello studio Lo stato di sopravvivenza libera da progressione e lo stato di sopravvivenza devono essere valutati ogni 3 mesi per un massimo di 2 anni.
STUDIO FARMACO
Dose, programma e somministrazione Bevacizumab Bevacizumab verrà somministrato a 5 mg/kg il giorno 1 ogni due settimane, per 5 cicli consecutivi. Il sesto ciclo sarà XELOX senza Bevacizumab, consentendo un intervallo di tempo tra l'ultima somministrazione di Bevacizumab e l'intervento chirurgico di 5 settimane.
L'intervallo di tempo tra l'intervento chirurgico e il riavvio del trattamento sarà di almeno 4 settimane e la guarigione della ferita dovrà essere completata. Bevacizumab verrà quindi somministrato a 5 mg/kg su d1 ogni due settimane, per 6 cicli consecutivi in combinazione con XELOX.
Le dosi di bevacizumab saranno calcolate per ciascun paziente in milligrammi per chilogrammo. Il peso effettivo del paziente dalla visita di screening sarà il peso di riferimento per tutto lo studio (ovvero, i pazienti riceveranno la stessa dose a ogni trattamento). Le dosi di Bevacizumab verranno ricalcolate per i pazienti che presentano una variazione del peso corporeo superiore al 10% rispetto al basale durante il periodo di trattamento.
Tutti i pazienti riceveranno un'infusione del farmaco in studio in un volume totale di 100 ml di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%, USP. Le infusioni di bevacizumab non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di destrosio o glucosio.
La dose iniziale del farmaco oggetto dello studio verrà erogata nell'arco di 90 minuti come infusione endovenosa continua. Se la prima infusione è tollerata senza eventi avversi associati all'infusione, la seconda infusione può essere erogata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti è tollerata, tutte le infusioni successive possono essere erogate in 30 minuti. Se un paziente manifesta eventi avversi associati all'infusione con l'infusione di 60 minuti, tutte le dosi successive verranno somministrate nell'arco di 90 minuti. Se un paziente manifesta eventi avversi associati all'infusione con l'infusione di 30 minuti, tutte le dosi successive verranno somministrate nell'arco di 60 minuti.
In caso di stravaso dell'infusione del farmaco oggetto dello studio, devono essere prese le seguenti misure:
- Interrompere il IV.
- Se rimane un volume significativo dell'infusione del farmaco in studio, riavviare la flebo in un sito più prossimale nello stesso arto
- Trattare l'infiltrazione secondo le linee guida istituzionali per l'infiltrazione di un agente non caustico.
Nella fase preoperatoria, Bevacizumab sarà ottenuto localmente su prescrizione medica. Dopo l'intervento chirurgico, Bevacizumab verrà fornito in flaconcini di vetro con riempimento da 4 ml, contenente 100 mg (25 mg/ml) o con riempimento da 16 ml, contenente 400 mg (25 mg/ml). I flaconcini non contengono conservanti e sono esclusivamente monouso.
Oxaliplatino L'oxaliplatino liquido verrà somministrato a 85 mg/m2 al giorno ogni due settimane, per 6 cicli consecutivi, prima e dopo l'intervento chirurgico.
La dose di oxaliplatino liquido sarà calcolata utilizzando l'area della superficie corporea (BSA) del paziente (vedere Appendice 2). La dose di oxaliplatino somministrata deve essere il più vicino possibile alla dose calcolata.
La somministrazione di oxaliplatino liquido non richiede iperidratazione. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.
Per la nausea e il vomito, gli antagonisti 5-HT3 con o senza desametasone sono fortemente raccomandati per la chemioterapia a base di oxaliplatino.
L'oxaliplatino liquido deve essere infuso attraverso la vena periferica o la linea venosa centrale per 2 ore. La linea di infusione deve essere adeguatamente lavata con una soluzione di destrosio al 5% (D5W) tra l'infusione di oxaliplatino e la somministrazione di qualsiasi altro farmaco.
L'oxaliplatino liquido (Eloxatin®) sarà ottenuto localmente su prescrizione medica.
Capecitabina La dose di capecitabina è di 1.500 mg/m2 due volte al giorno dalla sera del giorno 1 fino alla mattina del giorno 8, seguita da un periodo di riposo di 1 settimana. Un ciclo di trattamento è composto da 2 settimane. La capecitabina verrà somministrata per 6 cicli consecutivi, prima e dopo l'intervento chirurgico.
La dose giornaliera appropriata di capecitabina è identificata mediante determinazione della superficie corporea (vedere Appendici 2 e 3).
La capecitabina deve essere somministrata per via orale entro 30 minuti dalla fine di un pasto (colazione, cena). Le compresse devono essere deglutite con circa 200 ml di acqua (non succhi di frutta). La prima dose di ogni ciclo verrà somministrata come dose serale il giorno 1 e l'ultima dose di ogni ciclo è programmata la mattina del giorno 8, seguita da un periodo di riposo di 7 giorni.
La capecitabina (Xeloda®) sarà ottenuta localmente su prescrizione medica.
Durata del trattamento dello studio Nella fase di trattamento preoperatoria verranno somministrati 6 cicli di XELOX e 5 cicli di Bevacizumab, per una durata totale del trattamento di 12 settimane.
La chirurgia verrà eseguita 2 settimane dopo l'ultima somministrazione di capecitabina.
Il trattamento post-operatorio consiste in 6 cicli XELOX + Bevacizumab e riprenderà 4-5 settimane dopo l'intervento.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Vienna, Austria, 1090
- Medical University Hospital Vienna
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di CRC metastatico incluse metastasi epatiche potenzialmente resecabili, non trattati ancora con chemioterapia per malattia metastatica
- Almeno una lesione metastatica misurabile (secondo i criteri RECIST)
- È consentita una precedente chemioterapia/radioterapia adiuvante o neo-adiuvante
- Performance status ECOG 0 o 1
- Consenso informato scritto firmato
- aspettativa di vita superiore a 3 mesi
- pazienti di età inferiore a 18 anni
- Funzionalità ematologica adeguata: conta dei globuli bianchi ≥ 3 x 1000/L con neutrofili ≥ 1,5 x 1000/L, conta piastrinica ≥ 100 x 1000/L ed emoglobina ≥ 5,6 mmol/L (9 g/dL)
- Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (ASAT) e alanina aminotransferasi (ALAT) ≤ 5 x ULN
- Creatinina sierica ≤ 1,25 ULN e/o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
- Dipstick urinario di proteinuria <2+. I pazienti che hanno scoperto di avere proteinuria 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale, devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare 1 g di proteine/24 ore
- INR ≤ 1,5 e PTT ≤ 1,5 x ULN entro 7 giorni prima dell'arruolamento
- Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito 1 settimana prima della somministrazione del farmaco in studio. Lei e il suo partner devono prevenire la gravidanza (contraccettivi orali, dispositivo contraccettivo intrauterino, metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida o sterile chirurgicamente) fino ad almeno 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo trattamento o l'ultima dose di farmaco, qualunque cosa accada prima.
- Il paziente deve essere in grado di rispettare il protocollo
Criteri di esclusione
- Malattia extraepatica, eccetto diagnosi concomitante di CRC primario
- Precedente trattamento chemioterapico per CRC metastatico
- Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
- Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del trattamento,
- Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento
- Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, sindrome da malassorbimento o incapacità di assumere farmaci per via orale
- Gravidanza (assenza da confermare con test ß-HCG) o allattamento
- Uomini in età fertile non disposti a utilizzare mezzi contraccettivi efficaci
- Precedente esposizione ad anticorpi anti-VEGF
- Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
- Reazione allergica/ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti dei trattamenti in studio
- Malattie cardiovascolari clinicamente significative, ad esempio CVA (6 mesi prima dell'inizio del trattamento), infarto del miocardio (6 mesi prima dell'inizio del trattamento), angina instabile, CHF di grado NYHA 2 o ipertensione incontrollata.
- Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi tra cui demenza, convulsioni, disturbo bipolare
- Condizione medica o psicologica che non consentirebbe al paziente di completare lo studio o firmare il consenso informato
- Abuso noto di alcol o droghe
- Evidenza clinica o radiologica di metastasi del SNC.
- Storia passata o attuale (negli ultimi 2 anni prima dell'inizio del trattamento) di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma colorettale metastatico (sono ammissibili pazienti con carcinoma a cellule basali e squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice).
- Storia di eventi tromboembolici o emorragici nei 6 mesi precedenti il trattamento.
- Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
- Trattamento in corso o recente (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) con anticoagulanti per scopi terapeutici, ad es.
- Trattamento giornaliero cronico con aspirina (> 325 mg/die) o clopidogrel (> 75 mg/die).
- Trattamento quotidiano cronico con corticosteroidi (dose di 10 mg/die di metilprednisolone equivalente) (esclusi gli steroidi inalatori).
- Qualsiasi altra malattia grave o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile l'ingresso del paziente nello studio
- ulcerazione gastrointestinale
- Neuropatia periferica nota NCI CTC Grado 1. L'assenza di riflessi tendinei profondi (DTR) come unica anomalia neurologica non rende il paziente non idoneo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
SPERIMENTALE: Xelox, Bev
|
terapia neoadiuvante prima della chirurgia elettiva
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
|
L'obiettivo primario di questo studio è il tasso di resecabilità (R0) dopo Bevacizumab neoadiuvante in mCRC potenzialmente resecabile.
Lasso di tempo: 4 mesi
|
4 mesi
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
|
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 5 anni
|
5 anni
|
|
Fattibilità per quanto riguarda il sanguinamento gastrointestinale e le complicanze della guarigione delle ferite dopo l'intervento chirurgico delle metastasi epatiche
Lasso di tempo: 1 mese
|
1 mese
|
|
Tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: 4 mesi
|
4 mesi
|
|
Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
Lasso di tempo: 3 anni
|
3 anni
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Thomas Gruenberger, MD, Austrian Society Of Surgical Oncology
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Neoplasie
- Neoplasie per sede
- Neoplasie gastrointestinali
- Neoplasie dell'apparato digerente
- Malattie gastrointestinali
- Malattie del colon
- Malattie intestinali
- Neoplasie intestinali
- Malattie del retto
- Neoplasie colorettali
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antineoplastici
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Inibitori dell'angiogenesi
- Agenti di modulazione dell'angiogenesi
- Sostanze per la crescita
- Inibitori della crescita
- Bevacizumab
Altri numeri di identificazione dello studio
- ACO-ASSO-LM1
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