脊髄性筋萎縮症におけるヒドロキシ尿素の試験

脊髄性筋萎縮症 (SMA) は、運動ニューロンの喪失を引き起こすヒトの常染色体劣性遺伝疾患です。 これは、SMN1 遺伝子の欠失または変異の結果として生じる生存運動ニューロン (SMN) タンパク質のレベルの低下によって引き起こされます。 SMN タンパク質は、SMN1 と SMN2 という 2 つの遺伝子によってコードされていますが、本質的にはエクソン 7 の単一ヌクレオチドが異なります。 その結果、SMN2 からの転写産物の大部分にはエクソン 7 が欠如しています。 臨床的重症度に応じて、SMA は I 型、II 型、III 型の 3 つのタイプに分類されます。

SMN2の転写パターンを改変してSMN mRNAの全長発現とSMNタンパク質の量を増加させることができる薬剤は、SMA患者に治療効果をもたらす可能性がある。 この仮説を検証するために、我々は、さまざまな種類の SMA 患者に由来する EBV 形質転換リンパ芽球様細胞株を使用して、SMN2 遺伝子発現に対するさまざまな薬剤の効果をスクリーニングしました。 私たちが試験した薬剤の中で、ヒドロキシ尿素 (HU) が効果的であることが判明しました。 HU はサラセミアや鎌状赤血球症の患者にとって効果的な治療薬であり、毒性が最小限で忍容性が高く、子供にも安全に使用できます。 私たちは、SMA 患者における HU の効果を評価するために、33 人の SMA 患者を対象とした小規模なランダム化パイロット試験（8 週間の HU 治療とその後の 8 週間の非薬物投与によるフォローアップ）を実施し、有望な予備データを得ました。 HUは、ベースラインと比較して、4週間で徒手筋テストのスコアが大幅に増加し、8週間で30mg/kg/日のサブグループの完全長SMN mRNAレベルがベースラインと比較して大幅に増加する可能性があり、用量30mg/kg/日以下では安全であることがわかりました。日。

この研究では、60 人の II 型および III 型 SMA 患者を登録し、HU の有効性と安全性を評価するための 2 年間の単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照前向き試験を実施する予定です。エンドポイントは、SMA 患者における全長 SMN 発現、SMN タンパク質、運動機能、肺機能の変化です。 また、副作用を調査し、患者の安全を確保するための安全監視システムも設計します。 私たちは、SMA患者におけるHUの有効性と安全性を見つけて証明し、将来的には多施設共同試験の評価モデルを確立できることを期待しています。