羟基脲治疗脊髓性肌萎缩症的试验

脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是人类的一种常染色体隐性遗传病，会导致运动神经元丢失。 它是由于 SMN1 基因丢失或突变导致运动神经元存活 (SMN) 蛋白水平降低所致。 SMN 蛋白由两个基因 SMN1 和 SMN2 编码，它们在外显子 7 中有一个单核苷酸的本质区别。 结果，来自 SMN2 的大部分转录本缺少外显子 7。 根据临床严重程度，SMA分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型三型。

能够修饰SMN2转录模式以增加SMN mRNA全长表达和SMN蛋白量的药物可能对SMA患者具有治疗作用。 为了检验这一假设，我们使用来自不同类型 SMA 患者的 EBV 转化的淋巴母细胞系来筛选各种药物对 SMN2 基因表达的影响。 在我们测试的药物中发现羟基脲 (HU) 是有效的。 HU是一种有效的治疗地中海贫血和镰状细胞病的药物，毒性小，耐受性好，可安全用于儿童。 我们进行了一项小规模的 33 名 SMA 患者随机试验（HU 治疗 8 周，然后无药物随访 8 周）以评估 HU 对 SMA 患者的疗效，我们得到了有希望的初步数据。 我们发现 HU 可以显着增加 4 周时的手动肌肉测试分数，以及 8 周时 30mg/kg/天亚组的全长 SMN mRNA 水平相对于基线，并且在 30mg/kg/天的剂量下是安全的天。

在这项研究中，我们计划招募 60 名 II 型和 III 型 SMA 患者，并进行为期两年的单中心、随机、双盲、安慰剂对照、前瞻性试验，以评估 HU 的疗效和安全性。主要终点是 SMA 患者全长 SMN 表达、SMN 蛋白、运动功能和肺功能的变化。 我们还设计了一个安全监测系统来调查不良反应并确保患者的安全。 我们希望能够发现并证明 HU 在 SMA 患者中的有效性和安全性，并在未来建立多中心试验的评估模型。