Un essai de l'hydroxyurée dans l'amyotrophie spinale

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie autosomique récessive chez l'homme qui entraîne la perte de motoneurones. Elle est causée par des niveaux réduits de la protéine du motoneurone de survie (SMN) à la suite de la perte ou de la mutation du gène SMN1. La protéine SMN est codée par deux gènes, SMN1 et SMN2, qui diffèrent essentiellement par un seul nucléotide dans l'exon 7. En conséquence, la majorité de la transcription de SMN2 manque de l'exon 7. Selon la gravité clinique, la SMA a été classée en trois types, dont le type I, le type II et le type III.

Les médicaments capables de modifier le modèle de transcription de SMN2 pour augmenter l'expression complète de l'ARNm de SMN et la quantité de protéine SMN peuvent avoir des effets thérapeutiques pour les patients atteints de SMA. Afin de tester cette hypothèse, nous avons utilisé des lignées de cellules lymphoblastoïdes transformées par EBV dérivées de différents types de patients atteints de SMA pour cribler l'effet de divers médicaments sur l'expression du gène SMN2. L'hydroxyurée (HU) s'est avérée efficace parmi les médicaments que nous avons testés. HU est un agent thérapeutique efficace pour les patients atteints de thalassémie et de drépanocytose dont la toxicité est minime et est bien toléré et utilisé en toute sécurité chez les enfants. Nous avions subi un essai pilote randomisé à petite échelle de 33 patients SMA (traitement HU pendant 8 semaines puis suivi sans médicament pendant 8 semaines) pour évaluer l'effet de l'HU chez les patients SMA et nous avons obtenu des données préliminaires prometteuses. Nous avons constaté que l'HU pouvait augmenter de manière significative les scores des tests musculaires manuels à 4 semaines et le niveau d'ARNm SMN de pleine longueur dans le sous-groupe de 30 mg/kg/jour à 8 semaines par rapport à la valeur initiale, et il est sans danger à la dose de 30 mg/kg/ jour.

Dans cette étude, nous prévoyons de recruter 60 patients atteints de SMA de type II et III et de mener un essai prospectif monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo d'une durée de deux ans pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'HU. les points finaux sont les changements dans l'expression du SMN pleine longueur, la protéine SMN, la fonction motrice et la fonction pulmonaire chez les patients atteints de SMA. Nous concevons également un système de surveillance de la sécurité pour enquêter sur les effets indésirables et assurer la sécurité des patients. Nous espérons pouvoir trouver et prouver l'efficacité et l'innocuité de l'HU chez les patients atteints de SMA et mettre en place un modèle d'évaluation pour les essais multicentriques à l'avenir.