Um ensaio de hidroxiureia na atrofia muscular espinhal

A atrofia muscular espinhal (SMA) é uma doença autossômica recessiva em humanos que resulta na perda de neurônios motores. É causada por níveis reduzidos da proteína do neurônio motor de sobrevivência (SMN) como resultado da perda ou mutação do gene SMN1. A proteína SMN é codificada por dois genes, SMN1 e SMN2, que diferem essencialmente por um único nucleotídeo no exon 7. Como resultado, a maioria do transcrito de SMN2 não possui o exon 7. De acordo com a gravidade clínica, a AME foi classificada em três tipos, incluindo tipo I, tipo II e tipo III.

Drogas capazes de modificar o padrão de transcrição de SMN2 para aumentar o comprimento total da expressão de mRNA de SMN e a quantidade de proteína SMN podem ter efeitos terapêuticos para pacientes com AME. Para testar essa hipótese, usamos linhagens de células linfoblastóides transformadas por EBV derivadas de diferentes tipos de pacientes com SMA para rastrear o efeito de várias drogas na expressão do gene SMN2. A hidroxiureia (HU) mostrou-se eficaz entre as drogas testadas. A HU é um agente terapêutico eficaz para pacientes com talassemia e doença falciforme cuja toxicidade é mínima e é bem tolerada e usada com segurança em crianças. Passamos por um estudo piloto randomizado em pequena escala com 33 pacientes com SMA (tratamento com HU por 8 semanas e, em seguida, acompanhamento sem drogas por 8 semanas) para avaliar o efeito da HU em pacientes com SMA e obtivemos dados preliminares promissores. Descobrimos que a HU pode aumentar significativamente nas pontuações do teste muscular manual em 4 semanas e no nível de mRNA de SMN completo no subgrupo de 30mg/kg/dia em 8 semanas em relação à linha de base, e é seguro sob a dose de 30mg/kg/dia dia.

Neste estudo, planejamos inscrever 60 pacientes com SMA tipo II e III e conduzir um estudo prospectivo de centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de dois anos, para avaliar a eficácia e segurança da HU. os pontos finais são as mudanças na expressão completa de SMN, proteína SMN, função motora e função pulmonar em pacientes com SMA. Também projetamos um sistema de monitoramento de segurança para investigar os efeitos adversos e garantir a segurança dos pacientes. Esperamos poder encontrar e provar a eficácia e segurança da HU em pacientes com AME e estabelecer um modelo de avaliação para estudos multicêntricos no futuro.