Hydroksiurean kokeilu spinaalisen lihasatrofian hoidossa

Spinaalinen lihasatrofia (SMA) on autosomaalinen resessiivinen sairaus ihmisillä, joka johtaa motoristen neuronien menettämiseen. Se johtuu SMN1-geenin katoamisen tai mutaation seurauksena alentuneista SMN-proteiinin tasoista. SMN-proteiinia koodaa kaksi geeniä, SMN1 ja SMN2, jotka eroavat olennaisesti yhdellä nukleotidilla eksonissa 7. Tämän seurauksena suurimmasta osasta SMN2:n transkriptista puuttuu eksoni 7. Kliinisen vakavuuden mukaan SMA luokiteltiin kolmeen tyyppiin, mukaan lukien tyyppi I, tyyppi II ja tyyppi III.

Lääkkeillä, jotka pystyvät modifioimaan SMN2:n transkriptiomallia SMN-mRNA:n täyspitkän ilmentymisen ja SMN-proteiinin määrän lisäämiseksi, voi olla terapeuttisia vaikutuksia SMA-potilaille. Tämän hypoteesin testaamiseksi käytimme EBV-transformoituja lymfoblastoidisolulinjoja, jotka olivat peräisin erityyppisistä SMA-potilaista, seulomaan eri lääkkeiden vaikutusta SMN2-geenin ilmentymiseen. Hydroksiurean (HU) todettiin olevan tehokas testaamiemme lääkkeiden joukossa. HU on tehokas terapeuttinen aine talassemiaa ja sirppisolusairautta sairastaville potilaille, joiden toksisuus on minimaalinen ja joka on hyvin siedetty ja sitä käytetään turvallisesti lapsille. Olimme käyneet läpi pienimuotoisen 33 SMA-potilaan satunnaistetun pilottitutkimuksen (HU-hoito 8 viikkoa ja sitten 8 viikkoa lääkkeetöntä seurantaa) arvioidaksemme HU:n vaikutusta SMA-potilailla ja saimme lupaavat alustavat tiedot. Huomasimme, että HU voi merkittävästi lisätä manuaalisten lihasten testauspisteitä 4 viikon kohdalla ja täyspitkän SMN-mRNA-tasoa alaryhmässä 30 mg/kg/vrk 8 viikon kohdalla suhteessa lähtötilanteeseen, ja se on turvallista annoksella 30 mg/kg/ päivä.

Tässä tutkimuksessa aiomme ottaa mukaan 60 tyypin II ja III SMA-potilasta ja suorittaa yhden keskuksen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun, kaksi vuotta kestävän prospektiivisen tutkimuksen HU:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. päätepisteitä ovat muutokset täysimittaisessa SMN-ilmentymisessä, SMN-proteiinissa, motorisessa toiminnassa ja keuhkojen toiminnassa SMA-potilailla. Suunnittelemme myös turvallisuuden seurantajärjestelmän haittavaikutusten selvittämiseksi ja potilaiden turvallisuuden takaamiseksi. Toivomme, että voimme löytää ja todistaa HU:n tehon ja turvallisuuden SMA-potilailla ja luoda arviointimallin monikeskustutkimuksia varten tulevaisuudessa.