Ein Versuch mit Hydroxyharnstoff bei spinaler Muskelatrophie

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Menschen, die zum Verlust von Motoneuronen führt. Es wird durch verringerte Spiegel des Survival Moto Neuron (SMN)-Proteins infolge eines Verlusts oder einer Mutation des SMN1-Gens verursacht. Das SMN-Protein wird von zwei Genen kodiert, SMN1 und SMN2, die sich im Wesentlichen durch ein einzelnes Nukleotid in Exon 7 unterscheiden. Infolgedessen fehlt dem Großteil des Transkripts von SMN2 Exon 7. Je nach klinischem Schweregrad wurde SMA in drei Typen eingeteilt, darunter Typ I, Typ II und Typ III.

Medikamente, die in der Lage sind, das Transkriptionsmuster von SMN2 zu modifizieren, um die Expression der SMN-mRNA in voller Länge und die Menge an SMN-Protein zu erhöhen, könnten therapeutische Wirkungen für SMA-Patienten haben. Um diese Hypothese zu testen, verwendeten wir EBV-transformierte lymphoblastoide Zelllinien, die von verschiedenen Arten von SMA-Patienten stammen, um die Wirkung verschiedener Medikamente auf die SMN2-Genexpression zu untersuchen. Unter den von uns getesteten Medikamenten erwies sich Hydroxyharnstoff (HU) als wirksam. HU ist ein wirksames Therapeutikum für Patienten mit Thalassämie und Sichelzellenanämie. Die Toxizität ist minimal, es ist gut verträglich und kann bei Kindern sicher angewendet werden. Wir hatten eine kleine, randomisierte Pilotstudie mit 33 SMA-Patienten durchgeführt (HU-Behandlung für 8 Wochen und anschließend 8 Wochen lang drogenfrei), um die Wirkung von HU bei SMA-Patienten zu bewerten, und wir erhielten vielversprechende vorläufige Daten. Wir fanden heraus, dass HU die Ergebnisse manueller Muskeltests nach 4 Wochen und den SMN-mRNA-Spiegel in voller Länge in der Untergruppe mit 30 mg/kg/Tag nach 8 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant steigern konnte und unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag sicher ist. Tag.

In diese Studie planen wir die Aufnahme von 60 SMA-Patienten vom Typ II und III und die Durchführung einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, prospektiven Studie mit einem Zentrum und einer Dauer von zwei Jahren, um die Wirksamkeit und Sicherheit von HU zu bewerten Endpunkte sind die Veränderungen der SMN-Expression in voller Länge, des SMN-Proteins, der motorischen Funktion und der Lungenfunktion bei SMA-Patienten. Wir entwickeln außerdem ein Sicherheitsüberwachungssystem, um die Nebenwirkungen zu untersuchen und die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten. Wir hoffen, dass wir die Wirksamkeit und Sicherheit von HU bei SMA-Patienten finden und beweisen und in Zukunft ein Bewertungsmodell für multizentrische Studien erstellen können.