安全性と忍容性 B-CLL 患者におけるアカデシンの非盲検用量漸増試験

これは第 I/II 相、非盲検、漸増用量および用量数試験であり、最大 30 ～ 40 人の B-CLL 患者が関与します。 用量制限毒性（DLT）の発生以外の理由で最終評価来院に至らなかった患者は、交代する場合があります。 適格な患者は、3人の患者のコホートで研究のパートIまたはパートIIに登録されます。 各コホートのすべての患者間で 1 日目の投与を最低 48 時間ずらす必要があります。 研究の最初の部分（パートI）では、患者は1日目にアカデシンの単回投与を受けます. 研究の第2部（パートII）では、患者は1日目から最大20日間にわたって最大5回の治療を受けます。

研究のパートIでは、開始用量は、1日目にのみ4時間の静脈内注入として与えられる50mg/kgです。 患者は、投与後最大3週間（22日目まで）、安全性、薬物動態（PK）、および薬力学について引き続き評価されます。 患者の別のコホートで次の用量にエスカレートする決定は、DLT、ZMP への暴露の薬物動態モデリング (PKM)、および薬力学的反応データ (利用可能な場合) を含む、独立したデータ監視委員会による安全性の評価に基づいて行われます。 （DMB）。 DLT は、投与後 21 日以内に観察され、治験薬に関連すると考えられる、注射部位または全身に局所的な可能性のあるグレード 3 または 4 の毒性として定義されます。 PKM が ZMP への曝露がプラトーに達したことを示している場合、用量は増加しません。

次の表に記載されている規則に従って、新しいコホートごとに用量漸増を続けます。 用量漸増が停止される用量未満の用量は、最適生物学的用量（OBD）と見なされ、この用量は、アカデシンの反復投与を評価する研究のパートIIで使用される開始用量になります。 OBD は、調査のパート II の開始前に DMB によって審査されます。

パート I の特定のコホートで DLT が認められた場合、最大投与量 (MAD) を確認するために、次の用量漸増規則に従います。 万が一、パート I で使用した開始用量で 2 人以上の患者に DLT が見られた場合、望ましい薬力学的効果、すなわち B 細胞数の減少の十分な証拠があれば、より低い用量で研究を再開することができます。 、開始用量で。

試験のパート I における用量漸増は、修正フィボナッチ用量漸増設計に従い、治療に関連すると考えられるグレード 2 の毒性が確認されるまで 100% の用量漸増が許可されます (NCI CTCAE v3.0 で定義)。 これが発生した場合、今後のエスカレーションは、MAD が確認されるまで増分 (67%、50%、40%、33% など) になります。 取得した安全性または PK データによって示される場合は、中間用量レベルを評価することができます。

研究のパート I では、PK 分析用の血液サンプル (アカデシンとその代謝物 ZMP の両方) を投与前、および 0、30、60 分、2、6、20、72、96、および 168 時間後に採取します。すべてのコホートで投与後21日。 反復投与薬物動態の予測モデリングを実施し、安全性および薬力学データと併せて使用して、臨床試験のパート II で適切な複数回投与レジメンを予測します。 20日まで。 パート II の投与決定は、DMB によるデータのレビューに基づいて行われます。

パートIIでは、登録された連続する新しいコホートごとに1回の追加のアカデシン用量が投与されます。 患者の別のコホートに追加用量を追加する決定は、DLT、ZMP への曝露の PKM、および入手可能な場合は DMB による薬力学的反応データを含む安全性の評価に基づいて行われます。 試験のパート II における PK 分析用の血液サンプルは、投与前および投与後 0、30、60 分、2、6、20、72、96、および 168 時間で、投与の初日および最終日に採取されます。また、任意の中間投与については、投与前および投与後 0 分で。 サンプルは、各患者の最後の投与が完了してから 14 日目と 21 日目にも採取されます。

パート I と同様に、パート II の患者は、アカデシンの最終投与後 21 日間追跡され続けます。 3 人の患者のうち 1 人が DLT を経験した場合、さらに 3 人の患者がコホートに採用されます。 6 人中 2 人以上の患者が DLT を経験した場合、このコホートの投与を中止し、さらに患者のコホートを登録して、20 日間にわたって低用量 (または中間用量) でアカデシンを最大 5 回投与することができます。安全性、薬力学および薬物動態データに基づいています。 低用量で継続するという決定は、DMB による審査に基づいて行われます。

薬物動態評価のサンプリング時間は、アカデシンと ZMP の薬物動態プロファイルを完全に定義するために収集されたデータに基づいて、研究中に変更される場合があります。 これらの評価に必要な血液の総量は増加しません。