Turvallisuus ja siedettävyys Acadesiinin avoimen annoksen eskalaatiotutkimus B-CLL-potilailla

Tämä on vaiheen I/II avoin, nousevan annoksen ja annosmäärän tutkimus, johon osallistuu jopa 30–40 B-CLL-potilasta. Potilas, joka ei pääse lopulliseen arviointikäyntiin muista syistä kuin annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) esiintymisestä, voidaan vaihtaa. Tukikelpoiset potilaat otetaan mukaan tutkimuksen osaan I tai osaan II kolmen potilaan kohortteina. Päivän 1 annostelu on porrastettava jokaisen kohortin kaikkien potilaiden välillä vähintään 48 tunnilla. Tutkimuksen ensimmäisessä osassa (osa I) potilaat saavat yhden annoksen akadesiinia päivänä 1. Tutkimuksen toisessa osassa (osa II) potilaat saavat enintään 5 hoitoannosta enintään 20 päivän aikana päivästä 1 alkaen.

Tutkimuksen osassa I aloitusannos on 50 mg/kg annettuna 4 tunnin iv-infuusiona vain päivänä 1. Potilaiden turvallisuuden, farmakokinetiikan (PK) ja farmakodynamiikan arviointia jatketaan kolmen viikon ajan annostelun jälkeen (päivään 22). Päätös lisätä seuraavaan annokseen erillisessä potilasryhmässä perustuu riippumattoman tiedonvalvontalautakunnan turvallisuusarviointiin, mukaan lukien mahdolliset DLT:t, ZMP:lle altistumisen farmakokineettinen mallinnus (PKM) ja farmakodynaamiset vastetiedot, jos saatavilla. (DMB). DLT määritellään asteen 3 tai 4 toksisuudeksi, joka voi olla paikallista injektiokohdassa tai systeemistä ja joka havaitaan 21 päivän kuluessa annostelusta ja jonka katsotaan liittyvän tutkimuslääkkeeseen. Annosta ei koroteta, jos PKM osoittaa, että altistuminen ZMP:lle on saavuttanut tasannen.

Annoksen nostaminen jatkuu jokaisella uudella kohortilla seuraavassa taulukossa kuvattujen sääntöjen mukaisesti. Annosta, joka on pienempi kuin se, jolla annoksen nostaminen lopetetaan, pidetään optimaalisena biologisena annoksena (OBD), ja tämä annos on aloitusannos, jota käytetään tutkimuksen osassa II, jossa arvioidaan toistuvaa akadesiiniannosta. DMB tarkistaa OBD:n ennen tutkimuksen osan II aloittamista.

Jos DLT havaitaan tietyssä kohortissa osassa I, seuraavia annoksen nostamisen sääntöjä noudatetaan enimmäisannoksen (MAD) määrittämiseksi. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että DLT havaitaan ≥ 2 potilaalla osassa I käytetyllä aloitusannoksella, tutkimusta voidaan jatkaa pienemmällä annoksella, jos on riittävästi näyttöä halutusta farmakodynaamisesta vaikutuksesta eli B-solujen määrän vähenemisestä. , aloitusannoksella.

Annosta nostetaan tutkimuksen osassa I noudattaen muutettua Fibonaccin annoksen nostosuunnitelmaa, ja 100 %:n annoskorotukset sallitaan, kunnes hoitoon liittyvän asteen 2 toksisuus varmistetaan (määritelty NCI CTCAE v3.0:ssa). Jos näin tapahtuu, tulevat eskalaatiot ovat inkrementaalisia (67%, 50%, 40%, 33% jne.), kunnes MAD on vahvistettu. Väliannostasoja voidaan arvioida, jos hankitut turvallisuus- tai farmakokineettiset tiedot osoittavat sen.

Tutkimuksen osassa I verinäytteet PK-analyysiä varten (sekä akadesiinille että sen metaboliitille ZMP) otetaan ennen annosta ja 0, 30, 60 minuuttia, 2, 6, 20, 72, 96 ja 168 tuntia, 14 ja 21 päivää annoksen jälkeen kaikissa kohorteissa. Toistuvan annoksen farmakokinetiikan ennakoiva mallinnus suoritetaan ja sitä käytetään yhdessä turvallisuus- ja farmakodynaamisten tietojen kanssa sopivan toistuvan annostusohjelman ennustamiseksi kliinisen tutkimuksen osassa II, jossa enintään 5 annosta annetaan säännöllisin väliajoin jopa 20 päivää. Osan II annostelupäätös perustuu DMB:n tietojen tarkasteluun.

Osassa II annetaan yksi ylimääräinen akadesiiniannos jokaista peräkkäistä uutta kohorttia kohden. Päätös lisäannoksen lisäämisestä erilliselle potilasryhmälle perustuu DMB:n turvallisuusarviointiin, mukaan lukien mahdolliset DLT:t, ZMP:lle altistumisen PKM ja farmakodynaamiset vastetiedot, jos saatavilla. Verinäytteet PK-analyysiä varten tutkimuksen osassa II otetaan ennen annosta ja 0, 30, 60 minuuttia, 2, 6, 20, 72, 96 ja 168 tuntia annoksen jälkeen ensimmäisenä ja viimeisenä annostuspäivänä. ja myös ennen annosta ja 0 minuuttia annoksen jälkeen mahdollisille väliannoksille. Näytteet otetaan myös 14 ja 21 päivää kunkin potilaan viimeisen annoksen jälkeen.

Kuten osassa I, osan II potilaiden seurantaa jatketaan 21 päivän ajan viimeisen akadesiiniannoksen jälkeen. Jos yksi kolmesta potilaasta kokee DLT:n, 3 potilasta rekrytoidaan kohorttiin. Jos ≥ 2 potilasta 6:sta kokee DLT:n, tämän kohortin annostelu lopetetaan ja lisää potilasryhmiä voidaan ottaa mukaan saamaan enintään 5 akadesiinia pienemmällä annoksella (tai väliannoksella) 20 päivän aikana. turvallisuuteen, farmakodynaamisiin ja farmakokineettisiin tietoihin perustuen. Päätös jatkaa pienemmällä annoksella perustuu DMB:n arvioon.

Näytteenottoaikoja farmakokineettisiä arviointeja varten voidaan muuttaa tutkimuksen aikana kerättyjen tietojen perusteella, jotta akadesiinin ja ZMP:n farmakokineettinen profiili voidaan täysin määritellä. Näihin arviointeihin tarvittava veren kokonaistilavuus ei kasva.