Sicurezza e tollerabilità Studio in aperto sull'escalation della dose di acadesine nei pazienti con B-CLL

Si tratta di uno studio di fase I/II, in aperto, in aumento della dose e del numero di dosi che coinvolgerà fino a 30-40 pazienti con B-CLL. Un paziente che non riesce a raggiungere la visita di valutazione finale per motivi diversi dal verificarsi di una tossicità limitante la dose (DLT) può essere sostituito. I pazienti idonei saranno arruolati nella Parte I o nella Parte II dello studio in coorti di tre pazienti. Sarà necessario scaglionare la somministrazione del giorno 1 tra tutti i pazienti in ciascuna coorte di un minimo di 48 ore. Nella prima parte dello studio (Parte I) i pazienti riceveranno una singola dose di acadesine il giorno 1. Nella seconda parte dello studio (Parte II), i pazienti riceveranno fino a 5 dosi di trattamento per un periodo massimo di 20 giorni a partire dal Giorno 1.

Nella Parte I dello studio, la dose iniziale sarà di 50 mg/kg somministrata mediante infusione ev di 4 ore solo il Giorno 1. I pazienti continueranno a essere valutati per sicurezza, farmacocinetica (PK) e farmacodinamica fino a tre settimane dopo la somministrazione (fino al giorno 22). La decisione di passare alla dose successiva in una coorte separata di pazienti si baserà sulla valutazione della sicurezza, inclusi eventuali DLT, modellazione farmacocinetica (PKM) dell'esposizione a ZMP e dati sulla risposta farmacodinamica, ove disponibili, da parte di un Data Monitoring Board indipendente (DMB). Una DLT è definita come una tossicità di Grado 3 o 4, che può essere locale al sito di iniezione o sistemica, che si osserva entro 21 giorni dalla somministrazione ed è considerata correlata al farmaco in studio. La dose non verrà aumentata se PKM indica che l'esposizione a ZMP ha raggiunto un plateau.

L'escalation della dose continuerà con ogni nuova coorte in conformità con le regole descritte nella tabella seguente. La dose inferiore a quella alla quale viene interrotta l'escalation della dose sarà considerata la dose biologica ottimale (OBD) e questa dose sarà la dose iniziale utilizzata nella Parte II dello studio che valuterà la somministrazione ripetuta di acadesina. L'OBD sarà riesaminato dal DMB prima dell'inizio della Parte II dello studio.

Se viene rilevata una DLT in una data coorte nella Parte I, verranno seguite le seguenti regole di aumento della dose per accertare la dose massima somministrata (MAD). Nell'improbabile eventualità che si osservi una DLT in ≥ 2 pazienti alla dose iniziale utilizzata nella Parte I, lo studio può essere ripreso con una dose inferiore se vi è un'adeguata evidenza dell'effetto farmacodinamico desiderato, vale a dire una riduzione della conta delle cellule B , alla dose iniziale.

L'aumento della dose nella Parte I dello studio deve seguire un progetto di aumento della dose di Fibonacci modificato, con aumenti della dose del 100% consentiti fino alla conferma di una tossicità di Grado 2 considerata correlata al trattamento (come definito dall'NCI CTCAE v3.0). In tal caso, le future escalation saranno incrementali (67%, 50%, 40%, 33%, ecc.), fino alla conferma del MAD. I livelli di dose intermedi possono essere valutati se indicati dai dati di sicurezza o farmacocinetici acquisiti.

Nella Parte I dello studio, verranno prelevati campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica (sia per l'acadesina che per il suo metabolita ZMP) prima della somministrazione e dopo 0, 30, 60 minuti, 2, 6, 20, 72, 96 e 168 ore, 14 e 21 giorni post-dose in tutte le coorti. La modellazione predittiva della farmacocinetica della dose ripetuta sarà effettuata e utilizzata insieme ai dati di sicurezza e farmacodinamici per prevedere un regime di dosi multiple adatto nella Parte II dello studio clinico, in cui verranno somministrate fino a 5 dosi a intervalli regolari per un periodo di fino a 20 giorni. La decisione sul dosaggio della Parte II si baserà su una revisione dei dati da parte del DMB.

Nella Parte II verrà somministrata una dose aggiuntiva di acadesina per ogni successiva nuova coorte arruolata. La decisione di aggiungere una dose aggiuntiva in una coorte separata di pazienti si baserà sulla valutazione della sicurezza, inclusi eventuali DLT, PKM di esposizione a ZMP e dati sulla risposta farmacodinamica, ove disponibili, da parte del DMB. I campioni di sangue per l'analisi farmacocinetica nella Parte II dello studio verranno prelevati prima della somministrazione e a 0, 30, 60 minuti, 2, 6, 20, 72, 96 e 168 ore dopo la somministrazione il primo e l'ultimo giorno della somministrazione e anche prima della somministrazione e 0 minuti dopo la somministrazione per eventuali dosi intermedie. I campioni verranno prelevati anche 14 e 21 giorni dopo il completamento dell'ultima dose per ciascun paziente.

Come nella Parte I, i pazienti nella Parte II continueranno a essere seguiti per 21 giorni dopo l'ultima dose di acadesine. Se 1 paziente su 3 presenta un DLT, altri 3 pazienti verranno reclutati nella coorte. Se ≥ 2 pazienti su 6 manifestano una DLT, la somministrazione verrà interrotta per questa coorte e ulteriori coorti di pazienti potranno essere arruolate per ricevere fino a 5 somministrazioni di acadesine a una dose inferiore (o dose intermedia) in un periodo di 20 giorni, sulla base di dati di sicurezza, farmacodinamici e farmacocinetici. La decisione di continuare con una dose più bassa si baserà su una revisione del DMB.

I tempi di campionamento per le valutazioni farmacocinetiche possono essere modificati durante lo studio sulla base dei dati raccolti al fine di definire completamente il profilo farmacocinetico di acadesine e ZMP. Il volume totale di sangue richiesto per queste valutazioni non aumenterà.