Veiligheid en verdraagbaarheid Open-label dosisescalatiestudie van acadesine bij B-CLL-patiënten

Dit is een open-label fase I/II-onderzoek met toenemende dosis en aantal doses waarbij tot 30-40 patiënten met B-CLL betrokken zullen zijn. Een patiënt die om andere redenen dan het optreden van een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) zijn laatste beoordelingsbezoek niet haalt, kan worden vervangen. Geschikte patiënten zullen in deel I of deel II van de studie worden opgenomen in cohorten van drie patiënten. Er zal een vereiste zijn om de dosering op dag 1 tussen alle patiënten in elk cohort met minimaal 48 uur te spreiden. In het eerste deel van de studie (Deel I) krijgen patiënten op dag 1 een enkele dosis acadesine. In het tweede deel van het onderzoek (deel II) krijgen patiënten tot 5 doses behandeling gedurende een periode van maximaal 20 dagen vanaf dag 1.

In deel I van het onderzoek zal de startdosis 50 mg/kg zijn, gegeven als een intraveneus infuus van 4 uur, alleen op dag 1. Patiënten zullen tot drie weken na toediening (tot dag 22) worden beoordeeld op veiligheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek. De beslissing om te escaleren naar de volgende dosis in een afzonderlijk patiëntencohort zal worden gebaseerd op de beoordeling van de veiligheid, inclusief eventuele DLT's, farmacokinetische modellering (PKM) van blootstelling aan ZMP en farmacodynamische responsgegevens, indien beschikbaar, door een onafhankelijke Data Monitoring Board (DMB). Een DLT wordt gedefinieerd als een graad 3 of 4 toxiciteit, die lokaal kan zijn op de injectieplaats of systemisch, die binnen 21 dagen na dosering wordt waargenomen en wordt beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel. De dosis wordt niet verhoogd als PKM aangeeft dat de blootstelling aan ZMP een plateau heeft bereikt.

Dosisescalatie zal doorgaan met elk nieuw cohort in overeenstemming met de regels beschreven in de volgende tabel. De dosis onder die waarbij de dosisverhoging wordt gestopt, wordt beschouwd als de optimale biologische dosis (OBD) en deze dosis zal de startdosis zijn die wordt gebruikt in deel II van het onderzoek waarin herhaalde dosering met acadesine wordt beoordeeld. De OBD zal worden beoordeeld door de DMB voorafgaand aan de start van deel II van het onderzoek.

Als een DLT wordt opgemerkt in een bepaald cohort in deel I, worden de volgende regels voor dosisescalatie gevolgd om de maximaal toegediende dosis (MAD) vast te stellen. In het onwaarschijnlijke geval dat een DLT wordt gezien bij ≥ 2 patiënten bij de startdosis gebruikt in deel I, kan het onderzoek worden hervat met een lagere dosis als er voldoende bewijs is van het gewenste farmacodynamische effect, dwz een vermindering van het aantal B-cellen. , bij de startdosis.

Dosisescalatie in deel I van het onderzoek zal een aangepast Fibonacci-dosisescalatieontwerp volgen, waarbij dosisescalaties van 100% zijn toegestaan ​​totdat een graad 2-toxiciteit die wordt beschouwd als gerelateerd aan de behandeling wordt bevestigd (zoals gedefinieerd door de NCI CTCAE v3.0). Als dit gebeurt, zullen toekomstige escalaties incrementeel zijn (67%, 50%, 40%, 33%, enz.), totdat de MAD is bevestigd. Tussenliggende dosisniveaus kunnen worden geëvalueerd als de verkregen veiligheids- of farmacokinetische gegevens dit aangeven.

In deel I van het onderzoek worden bloedmonsters genomen voor PK-analyse (voor zowel acadesine als zijn metaboliet ZMP) vóór de dosis en 0, 30, 60 minuten, 2, 6, 20, 72, 96 en 168 uur, 14 en 21 dagen na de dosis in alle cohorten. Voorspellende modellering van de farmacokinetiek van herhaalde doses zal worden uitgevoerd en gebruikt in combinatie met de veiligheids- en farmacodynamische gegevens om een ​​geschikt meervoudig doseringsregime te voorspellen in deel II van de klinische studie, waarbij tot 5 doses met regelmatige tussenpozen zullen worden toegediend gedurende een periode van tot 20 dagen. De Deel II-doseringsbeslissing zal worden gebaseerd op een beoordeling van de gegevens door de DMB.

In deel II wordt één extra dosis acadesine toegediend voor elk volgend nieuw cohort dat wordt ingeschreven. De beslissing om een ​​extra dosis toe te voegen aan een afzonderlijk patiëntencohort zal worden gebaseerd op beoordeling van de veiligheid, inclusief eventuele DLT's, PKM van blootstelling aan ZMP en farmacodynamische responsgegevens, indien beschikbaar, door de DMB. Bloedmonsters voor PK-analyse in deel II van het onderzoek worden vóór de dosis genomen en 0, 30, 60 minuten, 2, 6, 20, 72, 96 en 168 uur na de dosis op de eerste en laatste dag van de dosering en ook vóór de dosis en 0 minuten na de dosis voor eventuele tussentijdse doses. Er zullen ook monsters worden genomen 14 en 21 dagen na voltooiing van de laatste dosis voor elke patiënt.

Net als in deel I zullen patiënten in deel II gedurende 21 dagen na hun laatste dosis acadesine worden gevolgd. Als 1 op de 3 patiënten een DLT ervaart, worden nog eens 3 patiënten gerekruteerd voor het cohort. Als ≥ 2 van de 6 patiënten een DLT ervaren, wordt de dosering voor dit cohort stopgezet en kunnen verdere cohorten van patiënten worden ingeschreven om maximaal 5 toedieningen van acadesine met een lagere dosis (of intermediaire dosis) te krijgen gedurende een periode van 20 dagen, gebaseerd op veiligheids-, farmacodynamische en farmacokinetische gegevens. De beslissing om door te gaan met een lagere dosis zal gebaseerd zijn op een beoordeling door de DMB.

Bemonsteringstijden voor farmacokinetische beoordelingen kunnen tijdens het onderzoek worden gewijzigd op basis van de verzamelde gegevens om het farmacokinetische profiel van acadesine en ZMP volledig te definiëren. Het totale bloedvolume dat nodig is voor deze beoordelingen zal niet toenemen.