Acadesine 在 B-CLL 患者中的安全性和耐受性开放标签剂量递增研究

这是一项 I/II 期、开放标签、递增剂量和剂量数量的研究，将涉及多达 30-40 名 B-CLL 患者。 由于剂量限制性毒性 (DLT) 发生以外的原因而未能达到最终评估访视的患者可能会被替换。 符合条件的患者将以三名患者为一组参加研究的第一部分或第二部分。 将需要将每个队列中所有患者的第 1 天给药间隔至少 48 小时错开。 在研究的第一部分（第 I 部分）中，患者将在第 1 天接受单剂量的阿卡地辛。 在研究的第二部分（第二部分）中，患者将从第 1 天开始，在最多 20 天内接受最多 5 剂治疗。

在研究的第 I 部分中，起始剂量为 50 mg/kg，仅在第 1 天以 4 小时静脉输注的形式给予。 给药后最多三周（至第 22 天），将继续评估患者的安全性、药代动力学 (PK) 和药效学。 在单独的患者队列中升级到下一剂量的决定将基于安全性评估，包括任何 DLT、暴露于 ZMP 的药代动力学模型 (PKM) 和药效学反应数据，如果可用，由独立的数据监测委员会提供（数字音乐局）。 DLT 被定义为 3 级或 4 级毒性，可能是注射部位的局部或全身性的，在给药后 21 天内观察到，并被认为与研究药物有关。 如果 PKM 表明对 ZMP 的暴露已达到稳定水平，则不会增加剂量。

根据下表中描述的规则，每个新群组将继续剂量递增。 低于停止剂量递增时的剂量将被视为最佳生物剂量 (OBD)，并且该剂量将是研究第 II 部分中使用的起始剂量，该部分将评估 acadesine 的重复给药。 在研究的第二部分开始之前，DMB 将审查 OBD。

如果在第 I 部分的给定队列中注意到 DLT，将遵循以下剂量递增规则以确定最大给药剂量 (MAD)。 万一在第 I 部分中使用的起始剂量下 ≥ 2 名患者出现 DLT，如果有足够的证据表明所需的药效学效果（即 B 细胞计数减少），则可以以较低的剂量恢复研究, 在起始剂量。

研究第 I 部分的剂量递增应遵循修改后的斐波那契剂量递增设计，允许 100% 剂量递增，直到确认与治疗相关的 2 级毒性（如 NCI CTCAE v3.0 所定义）。 如果发生这种情况，未来的升级将是递增的（67%、50%、40%、33% 等），直到 MAD 得到确认。 如果获得的安全性或 PK 数据表明，可以评估中间剂量水平。

在研究的第一部分，将在给药前和 0、30、60 分钟、2、6、20、72、96 和 168 小时、14在所有队列中给药后 21 天。 重复给药药代动力学的预测模型将与安全性和药效学数据结合使用，以预测临床研究第 II 部分中合适的多剂量方案，其中在一段时间内定期给药多达 5 剂最多 20 天。 第二部分的剂量决定将基于 DMB 对数据的审查。

在第 II 部分中，将为每个连续的新入组队列施用一剂额外的阿卡地辛。 在单独的患者队列中增加额外剂量的决定将基于 DMB 的安全性评估，包括任何 DLT、ZMP 暴露的 PKM 和药效学反应数据（如果可用）。 将在给药前和给药后第 1 天和最后一天的 0、30、60 分钟、2、6、20、72、96 和 168 小时采集用于研究第二部分 PK 分析的血样对于任何中间剂量，也在给药前和给药后 0 分钟。 还将在每位患者完成最后一次给药后 14 天和 21 天采集样本。

与第 I 部分一样，第 II 部分中的患者在最后一次服用阿卡地辛后将继续随访 21 天。 如果 3 名患者中有 1 名经历了 DLT，则将再招募 3 名患者到队列中。 如果 6 名患者中有 ≥ 2 名患者出现 DLT，则该队列将停止给药，并且可能会招募更多患者队列以在 20 天内以较低剂量（或中间剂量）接受最多 5 次阿卡地辛给药，基于安全性、药效学和药代动力学数据。 继续使用较低剂量的决定将基于 DMB 的审查。

研究期间可能会根据收集的数据更改药代动力学评估的采样时间，以充分定义阿卡地辛和 ZMP 的药代动力学特征。 这些评估所需的血液总量不会增加。