Sikkerhed og tolerabilitet Open Label dosiseskaleringsundersøgelse af Acadesine hos B-CLL-patienter

Dette er et fase I/II, åbent, eskalerende dosis- og antal doser studie, der vil involvere op til 30-40 patienter med B-CLL. En patient, der ikke når frem til deres endelige vurderingsbesøg på grund af andre årsager end forekomsten af ​​en dosisbegrænsende toksicitet (DLT), kan erstattes. Kvalificerede patienter vil blive tilmeldt del I eller del II af undersøgelsen i kohorter på tre patienter. Der vil være et krav om at forskyde dag 1-dosering mellem alle patienter i hver kohorte med minimum 48 timer. I den første del af undersøgelsen (del I) vil patienter modtage en enkelt dosis acadesin på dag 1. I den anden del af undersøgelsen (del II) vil patienter modtage op til 5 doser behandling over en periode på op til 20 dage fra dag 1.

I del I af undersøgelsen vil startdosis være 50 mg/kg givet som en 4 timers iv infusion kun på dag 1. Patienter vil fortsat blive vurderet for sikkerhed, farmakokinetik (PK) og farmakodynamik i op til tre uger efter dosering (til dag 22). Beslutningen om at eskalere til næste dosis i en separat kohorte af patienter vil være baseret på vurderingen af ​​sikkerheden, herunder eventuelle DLT'er, farmakokinetisk modellering (PKM) af eksponering for ZMP og farmakodynamiske responsdata, hvor de er tilgængelige, af et uafhængigt Data Monitoring Board (DMB). En DLT er defineret som en grad 3 eller 4 toksicitet, som kan være lokal på injektionsstedet eller systemisk, som observeres inden for 21 dage efter dosering og anses for at være relateret til undersøgelseslægemidlet. Dosis vil ikke blive eskaleret, hvis PKM indikerer, at eksponeringen for ZMP har nået et plateau.

Dosiseskalering vil fortsætte med hver ny kohorte i overensstemmelse med reglerne beskrevet i følgende tabel. Dosis under den dosis, hvorved dosiseskalering stoppes, vil blive betragtet som den optimale biologiske dosis (OBD), og denne dosis vil være startdosis, der anvendes i del II af undersøgelsen, som vil vurdere gentagen dosering med acadesin. OBD vil blive gennemgået af DMB før starten af ​​del II af undersøgelsen.

Hvis en DLT er noteret i en given kohorte i del I, vil følgende dosiseskaleringsregler blive fulgt for at fastslå den maksimale administrerede dosis (MAD). I det usandsynlige tilfælde, at en DLT ses hos ≥ 2 patienter ved startdosis anvendt i del I, kan undersøgelsen genoptages med en lavere dosis, hvis der er tilstrækkelig evidens for den ønskede farmakodynamiske effekt, dvs. en reduktion i B-celletallet , ved startdosis.

Dosiseskalering i del I af undersøgelsen skal følge et modificeret Fibonacci-dosiseskaleringsdesign, med 100 % dosiseskalering tilladt, indtil en grad 2-toksicitet, der anses for at være relateret til behandling, er bekræftet (som defineret af NCI CTCAE v3.0). Hvis dette sker, skal fremtidige eskalationer derefter være trinvise (67 %, 50 %, 40 %, 33 % osv.), indtil MAD er bekræftet. Mellemdosisniveauer kan evalueres, hvis det er angivet af de opnåede sikkerheds- eller farmakokinetiske data.

I del I af undersøgelsen vil der blive taget blodprøver til PK-analyse (for både acadesin og dets metabolit ZMP) før dosis og 0, 30, 60 minutter, 2, 6, 20, 72, 96 og 168 timer, 14 og 21 dage efter dosis i alle kohorter. Prædiktiv modellering af farmakokinetik for gentagen dosis vil blive udført og brugt sammen med sikkerheds- og farmakodynamiske data til at forudsige et passende flerdosis-regime i del II af det kliniske studie, hvor op til 5 doser vil blive administreret med regelmæssige intervaller over en periode på op til 20 dage. Del II doseringsbeslutningen vil være baseret på en gennemgang af data fra DMB.

I del II vil der blive administreret en ekstra acadesin-dosis for hver successiv ny tilmeldt kohorte. Beslutningen om at tilføje en yderligere dosis i en separat gruppe af patienter vil være baseret på vurdering af sikkerheden, herunder eventuelle DLT'er, PKM af eksponering for ZMP og farmakodynamiske responsdata, hvor de er tilgængelige, af DMB. Blodprøver til PK-analyse i del II af undersøgelsen vil blive taget før dosis og 0, 30, 60 minutter, 2, 6, 20, 72, 96 og 168 timer efter dosis på den første og sidste dag af doseringen og også ved før-dosis og 0 minutter efter dosis for eventuelle mellemdoser. Der vil også blive taget prøver 14 og 21 dage efter afslutning af den sidste dosis for hver patient.

Som i del I vil patienter i del II fortsat blive fulgt op i 21 dage efter deres sidste dosis acadesin. Hvis 1 ud af de 3 patienter oplever en DLT, vil yderligere 3 patienter blive rekrutteret til kohorten. Hvis ≥ 2 patienter ud af de 6 oplever en DLT, vil doseringen blive stoppet for denne kohorte, og yderligere kohorter af patienter kan blive optaget til at modtage op til 5 administrationer af acadesin i en lavere dosis (eller mellemdosis) over en 20 dages periode. baseret på sikkerhedsdata, farmakodynamiske og farmakokinetiske data. Beslutningen om at fortsætte med en lavere dosis vil være baseret på en gennemgang fra DMB.

Prøveudtagningstider for farmakokinetiske vurderinger kan blive ændret i løbet af undersøgelsen baseret på de indsamlede data for fuldt ud at definere den farmakokinetiske profil af acadesin og ZMP. Den samlede mængde blod, der kræves til disse vurderinger, vil ikke stige.