重度の急性呼吸不全患者における人工呼吸器の新しい技術の研究 (HFO-TGI-2)
重症急性呼吸窮迫症候群患者の生存から退院までの高周波発振と気管ガス注入の併用効果に関する第II相/第III相研究
調査の概要
詳細な説明
背景と目的
ARDS の予後は依然として深刻です [3-7]。 本研究の主な目的は、重度の ARDS 患者の生存に対する HFO-TGI の効果を明確に判定することです。 したがって、十分な統計検出力を達成するために、調査対象集団のサイズを大きくします (NCT00416260 も参照)。 第 2 の目的は、肺リクルートメントが HFO-TGI に関連した酸素化 [1,2] および呼吸コンプライアンス [2] の改善の主要な基礎メカニズムであるという仮説を検証することです。
方法
忍耐
このプロトコールは、エヴァゲリスモス病院およびラリッサ大学病院の科学委員会によって承認されています。 参加資格のある患者の近親者にインフォームド・コンセントが求められます。 患者には、臨床的に可能な限り速やかに、治験とその撤回の権利について通知されます。 適格基準は、このレポートの該当するセクションに示されています。 簡単に言うと、主な選択基準は、1) アメリカ・ヨーロッパのコンセンサス会議の定義[6]に従った早期 (過去 72 時間以内に診断が確立された) ARDS、および 2) を含みます。 2) 8 cm H2O (重度の ARDS の基準) 以上の呼気終末陽圧 (PEEP) で換気されているときの、重度の酸素化障害 (PaO2/FiO2 として定義) < 150 mm Hg。 3) 年齢 18 ～ 75 歳、体重 > 40 kg。 患者のモニタリングには、心電図リード II、血行動態{継続的な動脈内圧および中心静脈圧、PICCO-plus (Pulsion Medical Systems、ミュンヘン、ドイツ) による心拍出量/指数}、および末梢酸素飽和度 (SpO2) が含まれます。 深い鎮静（プロポフォール/ミダゾラム）[8,9]、鎮痛（フェンタニル/レミフェンタニル）[9]、および断続的な神経筋遮断（シサトラクリウム）[8,10]が使用されます。
CMV戦略
Evaggelismos 病院の 37 ベッドの集中治療室 (ICU) とラリッサ病院の 10 ベッドの ICU では、圧力と量を制限した換気戦略が日常的に採用されています。 したがって、ランダム化の前に、患者はすでに FiO2 と PEEP の ARDSnet プロトコルで許容される組み合わせの 1 つで人工呼吸器 (Siemens 300C 人工呼吸器、または Galileo Gold、Hamilton Medical) を受けていることになります [11]。 投与される一回換気量は5.5～7.5 mL・kg-1の予測体重で、換気量（例：20～35・min-1）はpHAが7.20～7.45の間に維持されるように調整されます。 吸気時間と呼気時間の比率は 1:1 ～ 1:3 になります。目標プラトー吸気圧は ≤ 35 cm H2O になります。 酸素化の目標は、PaO2 = 60 ～ 80 mm Hg または SpO2 = 90 ～ 95% になります。
ランダム化
患者は、コンピュータで生成された乱数列 (http ://www.randomizer.org)。 さらに、CMV) グループから HFO-TGI グループへのクロスオーバーは、主治医の要望があればいつでも実行されます。 ランダム化は同部門の統計担当者によって行われ、独立メインエンドポイントおよび安全性監視委員会によって監督されます。この委員会はNCT00416260の場合と同じであり、ラリッサ病院に追加メンバーが加わります。 グループの割り当ては研究に参加するまで隠されます。
HFO-TGI戦略
HFO-TGI を開始する直前に、TGI カテーテル (内径 / 外径 = それぞれ 1.0 / 2.0 mm) が気管内チューブに導入されます。 TGI カテーテルの先端は、気管内チューブの先端から 0.5 ～ 1 cm 先に配置されます。 TGI 投与の場合、TGI カテーテルの近位端は可変オリフィス O2 流量計に接続されます。 Sensormedics 3100B 高周波人工呼吸器は気管内チューブに接続されます。 初期の HFO 設定は次のようになります。 1) FiO2 = 100%、その後、前の CMV の FiO2 に向けて滴定されます。 2) バイアス流量 = 30-40 L·min-1; 3) 発振周波数 = 4.0-5.0 Hz; 4) 振動圧力振幅 = 先行 CMV 中の算術 PaCO2 値 + 20 ～ 30 cm H2O、最大許容値 = 95 ～ 100 cm H2O [1]。 5) 吸気時間と呼気時間の比 = 1:2; ６）ｍＰａｗを、前のＣＭＶ ｍＰａｗを９〜１０ｃｍＨ２Ｏ上回るように調整した（前のＣＭＶの平均気管圧を２〜３ｃｍＨ２Ｏ上回るＨＦＯ平均気管圧に相当）。 HFO の開始から 3 ～ 5 分後、発振器のピストンをオフにして、HFO 回路を 40 ～ 45 cm H2O で 30 ～ 40 秒間加圧することによってリクルート操作を実行します。 その後、HFO が再開され、3 ～ 5 cm H2O 気管内チューブ カフ リークが装着されます。 その直後、連続的な前方推力 TGI {流量 = 前の CMV の分時換気量の 50% [1]} が HFO に重畳されます。 次に、mPaw コントロール ノブを調整して、mPaw を元の設定値に戻します。 15 分後、前の CMV の PaCO2 を上回る < 10 ～ 15 mm Hg の PaCO2 を達成し、pHa > 7.20 を維持するために、動脈血液ガス分析が実行され、振動圧力振幅と振動周波数が調整されます。 HFO-TGI 開始から 90 分後に生理学的測定（血液ガス分析および血行動態）が行われ、その後、mPaw が 6 cm に向けて徐々に減少します（推定減少率: 0 ～ 2 cm H2O·h-1）。初期設定値を下回る H2O (前の CMV の平均気管圧より 2 ～ 3 cm H2O 低い HFO 平均気管圧に相当)。 その後、TGI は中止され、標準的な HFO が 30 分間継続されます。
CMV への復帰は、次の HFO 設定で考慮されます。 mPaw = 前の CMV mPaw より 3 ～ 4 cm H2O 高い (前の CMV の平均気管圧より 2 ～ 3 cm H2O 低い HFO 平均気管圧に相当)。 TGI = 0 L・min-1。 CMV の 12 時間後、PEEP 8 cm H2O 以上で PaO2/FiO2 が 150 mm Hg 未満の場合、HFO-TGI への復帰が必要であると考えられます。 HFO-TGI グループでは、患者は CMV 中に少なくとも 48 時間の厳しい ARDS 基準を満たさなくなるまで、毎日繰り返し HFO-TGI セッションを受けます。 HFO-TGI セッションの予測される最小期間は 6 時間です。 HFO-TGI セッション中、生理学的測定は 1.5 ～ 4 時間ごとに実行され、その平均値がその後の統計分析に使用されます。 HFO-TGI グループのメンバーの場合、HFO-TGI 継続時間の合計は 12 時間を超える必要があります。
採用作戦
リクルートメント操作 (持続的気道陽圧 40 ～ 45 cm H2O、持続時間 40 秒) は次のように実行されます。
HFO-TGI グループでは、各 HFO-TGI セッションの開始時、開始後 3 時間および 5 時間後、CMV に戻る直後にリクルート操作が実行されます。 CMV グループでは、毎日 4 回以上のリクルート操作 (4 ～ 6 時間ごとに 1 回、07:00 に開始) が実行されます。 どちらのグループでも、ランダム化後の最初の 4 日間は採用操作が継続されます [12]。
CMVからの離脱
CMV からの離脱は、FiO2 ≤ 50% および PEEP ≤ 8 cm H2O で PaO2 > 60 mm Hg を維持できる場合、圧補助換気によって行われます。
データ収集
人口統計学的、生理学的、および放射線写真上の特徴、共存条件、および投薬に関するデータは、無作為化の前に 4 時間以内に記録されます。 ランダム化後の最初の 10 日間は、毎日少なくとも 3 セットの生理学的測定値 (血液ガス分析、血行力学、および CMV 中の呼吸力学) が取得されます。 臨床検査データ、X線写真/画像データ、および生理学的データは、ICUから退院するか死亡するまで毎日収集されます。 患者は肺以外の臓器やシステムの機能不全の兆候がないか毎日監視されます。 患者の臨床経過は退院または死亡まで記録されます。
胸部CTによる肺リクルートメントの追跡調査
本研究の介入期間中、Gattinoni らによって最近提案され詳細に説明されているように、肺リクルートメントの進化を評価および監視する予定です [13]。 リクルートメント評価プロトコールは以下の通りである: 1) HFO-TGI グループ: ベースラインおよび無作為化後 5 日目および 8 日目の胸部 CT。 2) CMV グループ: ベースラインおよびランダム化後 8 日目の胸部 CT。 PaO2/FiO2 が 100 ～ 150 mmHg の範囲内にあり、症例の主治医によって確認されたように、CT 室への患者輸送の安全性に関して追加の懸念がない場合、患者は CT 評価の資格があるとみなされます。 -ケースバイケース。 この研究的介入の理論的根拠には、HFO-TGI によって誘発される生理学的利益のメカニズムの解明が含まれます。
結果の尺度については、該当するセクションで説明します。
最近の社説 (Intensive Care Med (2014) 40:743-745) の提案に従って、研究計画書のオリジナルおよび (その改訂版) 最終形式 (最初の研究として登録された NCT00416260 にも対応) (期間)、事前に指定された研究計画 (現在の登録データの以前の変更の理由を説明する) の詳細は、次の Web ページの最後までスクロールすると見つかります: http://www.evaggelismos-hosp.gr/ Index.php/istoriko-eepne
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Attica
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Athens、Attica、ギリシャ、GR-10675
- Department of Intensive Care Medicine, Evaggelismos Hospital
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Thessaly
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Larissa、Thessaly、ギリシャ、GR-41110
- University General Hospital of Larissa
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 年齢 18 ～ 75 歳
- 体重 > 40kg
- 気管内挿管と人工呼吸器
- 過去 72 時間以内に ARDS の診断が確立された
- 重度の酸素化障害: PEEP ≥8 cm H2O で換気されているにもかかわらず、PaO2/FiO2 <150 mm Hg が 12 時間持続
除外基準:
- 活動的な空気漏れ、または最近の重度の空気漏れ（重度の空気漏れ：片胸あたり胸腔チューブが 1 本を超え、72 時間以上持続するガス漏れ）
- 重度の血行動態不安定性（すなわち、体積負荷および0.5μg/kg/分以上のノルエピネフリン注入にもかかわらず、収縮期動脈圧が90mmHg未満）
- 重大な心疾患（すなわち、駆出率<40%、および/または肺水腫の病歴、および/または活動性冠状動脈虚血または心筋梗塞）
- 重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息（つまり、COPD/喘息での以前の入院、COPD/喘息に対する慢性コルチコステロイド療法、およびベースラインPaCO2が50 mm Hgを超える（COPDの場合）につながる慢性CO2貯留の記録がある）}
- 制御不能な頭蓋内圧亢進症（つまり、深い鎮静、鎮痛、高浸透圧療法、およびPaCO2 = 35 mm Hgに設定された分時換気にもかかわらず、頭蓋内圧が20 mm Hgを超える）
- 両側肺浸潤を伴う慢性間質性肺疾患
- 現在入院中の肺生検または肺切除
～によって引き起こされる免疫抑制
- 血液がんに対する化学療法または骨髄移植後の好中球減少症[すなわち、多形核白血球数 < 1,000/μL (1 x 1012/L)]
- 非悪性疾患に対するコルチコステロイドまたは細胞毒性療法
- 後天性免疫不全症候群
- うつ伏せの姿勢や一酸化窒素の吸入から逃れることができない
- 妊娠または病的肥満（BMI > 40 kg/m2）
- 別の介入研究への登録
- 重度の酸素化障害の発症から 72 時間以上後の CMV グループから HFO-TGI グループへのクロスオーバー
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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介入なし：2
患者は、肺のストレスと緊張、ひいては人工呼吸器誘発性の肺損傷を最小限に抑えることを目的とした、圧力および量を制限した換気戦略（目標プラトー圧 30 cmH2O）のみで治療を受けました。
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実験的：1
詳細な説明に記載されている事前に指定された基準に従って、高周波振動（HFO）および気管ガス注入（TGI）を断続的に適用します。
HFO-TGI セッションは、PaO2/FiO2 比が >150 mm Hg で安定するまで、肺を保護する従来の機械換気を挟みます。
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患者は、少なくとも 6 時間続く高周波振動と気管ガス注入 (HFO-TGI) のセッションを毎日受けます。
これらのセッションは、少なくとも 90 分の補充期間、少なくとも 4 時間の安定化期間、および少なくとも 60 分の離乳期間で構成されます。
HFO-TGI 戦略は、血行動態を損なうことなく最初に PaO2/FiO2 を最大化し（例、心拍出量/心拍出量の >10% 減少）、その後 PaO2/FiO2 >150 mmHg を維持しながら、mPaw を徐々に 4-4 まで下げることを目的とします。初期設定より 6 cm H2O 低い。
ＴＧＩおよびＨＦＯからの離脱は、それらの使用を義務付けた酸素化基準の逆転に従って行われる（詳細な説明も参照）。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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無作為化後28日目および60日目までの生存、および退院までの生存率
時間枠：ランダム化後 28 日から 60 日以上
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ランダム化後 28 日から 60 日以上
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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研究介入期間中の肺リクルートメント
時間枠：ランダム化から 8 日後
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ランダム化から 8 日後
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研究介入期間中のガス交換、血行力学、呼吸力学の進化
時間枠：ランダム化後 8 ～ 10 日
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ランダム化後 8 ～ 10 日
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人工呼吸器のない日
時間枠：ランダム化から 60 日後
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ランダム化から 60 日後
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臓器障害またはシステム障害のない日
時間枠：ランダム化から 60 日後
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ランダム化から 60 日後
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圧外傷の発生（すなわち、新たな気胸、縦隔気腫、皮下気腫、または2cmを超える気腫）
時間枠：ランダム化から 60 日後
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ランダム化から 60 日後
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気管ガス注入による気管粘膜損傷の発生
時間枠：ランダム化後 8 ～ 10 日
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ランダム化後 8 ～ 10 日
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Spyros D Mentzelopoulos, MD, PhD、University of Athens Medical School, Athens, Greece
- 主任研究者：Sotiris Malachias, MD、Department of Intensive Care Medicine, Evaggelismos Hospital, Athens, Greece
- スタディディレクター：Spyros G Zakynthinos, MD, PhD、University of Athens Medical School, Athens, Greece
- スタディチェア：Charis Roussos, MD, PhD、University of Athens Medical School, Athens, Greece
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, Taccone P, Mascheroni D, Labarta V, Malacrida R, Di Giulio P, Fumagalli R, Pelosi P, Brazzi L, Latini R; Prone-Supine Study Group. Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med. 2001 Aug 23;345(8):568-73. doi: 10.1056/NEJMoa010043.
- Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson L, Lamy M, Legall JR, Morris A, Spragg R. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Mar;149(3 Pt 1):818-24. doi: 10.1164/ajrccm.149.3.7509706.
- Geller NL, Pocock SJ. Interim analyses in randomized clinical trials: ramifications and guidelines for practitioners. Biometrics. 1987 Mar;43(1):213-23.
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- Brun-Buisson C, Minelli C, Bertolini G, Brazzi L, Pimentel J, Lewandowski K, Bion J, Romand JA, Villar J, Thorsteinsson A, Damas P, Armaganidis A, Lemaire F; ALIVE Study Group. Epidemiology and outcome of acute lung injury in European intensive care units. Results from the ALIVE study. Intensive Care Med. 2004 Jan;30(1):51-61. doi: 10.1007/s00134-003-2022-6. Epub 2003 Oct 16.
- Mancebo J, Fernandez R, Blanch L, Rialp G, Gordo F, Ferrer M, Rodriguez F, Garro P, Ricart P, Vallverdu I, Gich I, Castano J, Saura P, Dominguez G, Bonet A, Albert RK. A multicenter trial of prolonged prone ventilation in severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jun 1;173(11):1233-9. doi: 10.1164/rccm.200503-353OC. Epub 2006 Mar 23.
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- Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG. Intermittent recruitment with high-frequency oscillation/tracheal gas insufflation in acute respiratory distress syndrome. Eur Respir J. 2012 Mar;39(3):635-47. doi: 10.1183/09031936.00158810. Epub 2011 Sep 1.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
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