健康なボランティアにおける局所投与後の TGF-β1 の P144 ペプチド阻害剤の忍容性とバイオアベイラビリティ

DIGNA P144 クリームの 3 つの異なる処方 (100 μg/mL、200 μg/mL、および 300 μg/mL を含む) が健康なボランティアでテストされます。 忍容性の評価は、フロッシュとクリグマンの特定の皮膚忍容性視覚スケールを通じて実行されます。 安全性評価は、バイタルサインの調査、身体検査、臨床検査、心電図の実施、経験した有害事象の報告によって行われます。 P144がヒトに投与されるのはこれが初めてである。 P144 が臨床開発される適応症は強皮症に関連する皮膚硬化症であるため、局所投与が選択されました。

全身性硬化症または強皮症は、皮膚や内臓（胃腸管、肺、心臓、腎臓など）の線維化を引き起こす細胞外マトリックスタンパク質の過剰な合成と沈着を特徴とする多全身性疾患です。

強皮症の病因は複雑であり、まだほとんど理解されていませんが、この状態の発症に関与する主な経路は、微小血管異常と免疫学的異常、および線維芽細胞活性の調節不全です。 皮膚線維症の発症に関与する重要な分子の 1 つは TGF-β1 です。 TGF-β1 は、線維芽細胞の増殖とコラーゲンおよび細胞外マトリックスの過剰生産に直接関与するサイトカインです。

全身性硬化症患者の患部の皮膚は徐々に硬くなり、厚くなり、最終的には下にある皮下組織としっかりと結合します（硬化​​期）。 毛髪、油分が失われ、汗腺が乾燥して粗くなります。 変化は四肢の遠位から始まり、近位に進みます。 病変は数か月から数年までの期間にわたって発症します。 限局性強皮症の患者では、指、手、顔、下腕および脚の皮膚のみが影響を受けます。 反対に、びまん性皮膚疾患の患者では、皮膚の変化が全身性となり、最初は四肢に現れ、続いて顔と体幹に変化します。 これらの変化が 2 ～ 3 年かけて急速に進行すると、通常、内臓疾患のリスクが高まります。 病気から数年が経過すると、皮膚が柔らかくなって通常の厚さに戻るか、薄くなって萎縮することがあります。

現在、欧州連合でも米国でも、全身性硬化症における皮膚線維症に対する承認された特異的治療法はありません。 P144 は、過剰な TGF-β1 機能を特徴とする in vitro および in vivo モデルの両方で TGF-β1 を阻害できるペプチドファミリーに属します。 P144の局所適用は、これらの動物における皮膚線維症の誘発とコラーゲンの蓄積を防ぐ予防効果を発揮し、線維症が確立したマウスの皮膚線維症と可溶性コラーゲン含有量を減少させる治療特性も示しています。