Verträglichkeit und Bioverfügbarkeit des P144-Peptidinhibitors von TGF-β1 nach topischer Verabreichung bei gesunden Probanden

Drei verschiedene Formulierungen der DIGNA P144-Creme (mit 100 μg/ml, 200 μg/ml und 300 μg/ml) werden an gesunden Freiwilligen getestet. Die Bewertung der Verträglichkeit erfolgt anhand der visuellen Skala für die spezifische kutane Verträglichkeit von Frosch und Kligman. Die Sicherheitsbewertung erfolgt durch Untersuchung der Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Durchführung von Labortests, Elektrokardiogramm und Meldung etwaiger unerwünschter Ereignisse. Dies ist das erste Mal, dass P144 einem Menschen verabreicht wird. Der topische Weg wurde gewählt, da die Indikation, für die P144 klinisch entwickelt werden soll, kutane Sklerose im Zusammenhang mit Sklerodermie sein wird.

Systemische Sklerose oder Sklerodermie ist eine multisystemische Erkrankung, die durch die übermäßige Synthese und Ablagerung extrazellulärer Matrixproteine ​​gekennzeichnet ist, die zur Fibrose der Haut und der viszeralen Organe (einschließlich Magen-Darm-Trakt, Lunge, Herz und Nieren) führt.

Die Pathogenese der Sklerodermie ist komplex und noch wenig verstanden, aber die wichtigsten Wege, die an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind, sind mikrovaskuläre und immunologische Anomalien sowie eine Fehlregulation der Fibroblastenaktivität. Eines der Schlüsselmoleküle, die an der Pathogenese der Hautfibrose beteiligt sind, ist TGF-β1; TGF-β1 ist ein Zytokin, das direkt für die Proliferation von Fibroblasten und die Überproduktion von Kollagen und extrazellulärer Matrix verantwortlich ist.

Die betroffene Haut von Patienten mit systemischer Sklerose wird allmählich fester, verdickt und schließlich fest mit dem darunter liegenden Unterhautgewebe verbunden (indurative Phase). Es verliert Haare, Fett und Schweißdrüsen und wird trocken und grob. Die Veränderungen beginnen distal an den Extremitäten und schreiten nach proximal fort. Läsionen entwickeln sich über einen Zeitraum von Monaten bis zu einigen Jahren. Bei Patienten mit begrenzter Sklerodermie ist nur die Haut der Finger, Hände, des Gesichts sowie der Unterarme und Beine betroffen. Im Gegensatz dazu kommt es bei Patienten mit diffuser Hauterkrankung zu generalisierten Hautveränderungen, die zunächst die Extremitäten und dann das Gesicht und den Rumpf betreffen. Ein schnelles Fortschreiten dieser Veränderungen über einen Zeitraum von 2 bis 3 Jahren ist normalerweise mit einem höheren Risiko für viszerale Erkrankungen verbunden. Nach mehreren Jahren der Krankheit kann die Haut weicher werden und wieder ihre normale Dicke erreichen oder dünn und atrophisch werden.

Derzeit gibt es weder in der Europäischen Union noch in den Vereinigten Staaten von Amerika eine zugelassene spezifische Behandlung für Hautfibrose bei systemischer Sklerose. P144 gehört zu einer Peptidfamilie, die TGF-β1 sowohl in In-vitro- als auch in-vivo-Modellen hemmen kann, die durch eine übermäßige TGF-β1-Funktion gekennzeichnet sind. Die topische Anwendung von P144 übt eine vorbeugende Wirkung aus, indem es die Entstehung von Hautfibrose und die Ansammlung von Kollagen bei diesen Tieren verhindert, und hat auch seine therapeutischen Eigenschaften gezeigt, indem es die Hautfibrose und den Gehalt an löslichem Kollagen bei Mäusen mit bestehender Fibrose reduziert.