可逆性続発性骨髄線維症またはクローン性骨髄増殖性疾患

肺動脈性肺高血圧症: 肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は、主に毛細血管前の小さな肺血管に影響を与える疾患です。 それは、肺血管抵抗 (PVR) の持続的な上昇によって特徴付けられます。 治療を行わないと、最終的に右心不全と死に至ります。 PAH は、特発性の形態である原発性肺高血圧症 (PPH) で発生し、結合組織病や先天性心疾患 (CHD) などの他の障害に関連して発生します。 PAH は原因不明の疾患のままです。 最近まで、PAH の予後は不良で、生存期間の中央値は 3 年未満でした。

プロスタサイクリン (PGI2) は、すべての血管内皮におけるアラキドン酸の主な生成物です。 それはすべての血管床で強力な血管拡張剤です。 さらに、血小板凝集および平滑筋増殖の強力な内因性阻害剤です。 プロスタサイクリン受容体 (IP) はさまざまな細胞型に位置し、アデニル酸シクラーゼの活性化を通じて cAMP の細胞内レベルを上昇させることにより、プロスタサイクリンがさまざまな生物学的作用を発揮できるようにします。 プロスタサイクリンの安定な凍結乾燥塩製剤は、エポプロステノールとして知られており、Flolan (Glaxo Wellcome、リサーチ トライアングル パーク、ノースカロライナ州) という商品名で IV 投与に使用できます。 PPH における最初の無作為化臨床試験では、エポプロステノールが 12 週間にわたって生活の質、血行動態、運動耐性、および生存率を改善したことが示されました。 エポプロステノールは、進行性 PPH 患者の標準治療となっています。 最近、慢性静脈内エポプロステノールは、PPH患者の長期の生活の質と生存率を改善する効果的な治療法であることが示されています。 エポプロステノールはまた、CHD および結合組織病に関連する PAH の血行動態、運動能力、および生活の質を改善します (ただし、生存は改善しません)。

エポプロステノール注入の副作用には、発疹、頭痛、顎の痛み、脚の痛み、下痢、吐き気、カテーテル感染症、胸痛、不安めまい、徐脈、呼吸困難、腹痛、筋骨格痛、頻脈、インフルエンザ様症状、および不安/神経質が含まれます。 . 血小板減少症は、PG12 で治療された PPH 患者によく見られます。 時折、他の血液細胞株の減少が起こり、貧血または汎血球減少症を引き起こします。 脾腫および脾機能亢進症が時々観察される。 血小板減少症はプロスタサイクリンの抗血小板効果に起因するとされてきましたが、汎血球減少症の病態生理学はよくわかっていません。 エポプロステノールを投与されている肺高血圧症患者の血小板減少症やその他の造血異常に対処する研究はありません。 これらの血液学的異常を引き起こす骨髄線維症の可能性は調査されていません。

原発性骨髄線維症は骨髄増殖性疾患であり、典型的には汎血球減少症、脾腫、白血球性血液塗抹標本、骨髄検査での線維症、および骨髄化生を特徴とします。 すべての骨髄増殖性疾患と同様に、造血前駆細胞の体細胞変異とクローン増殖が原因です。 線維症は、悪性細胞によって分泌されるサイトカインに続発して発生します。 これらの患者は、血球減少のために症候性です。 骨髄不全と急性骨髄性白血病への変化は、これらの患者の死亡の主な理由です。 造血前駆細胞の血中レベルの上昇 (CD34 抗原の陽性によって識別される) は十分に記録されており、予後と相関しています。 したがって、骨髄の二次線維症とは対照的に、一次骨髄線維症を識別する2つの主要な特徴は、1)クローン造血および2)高CD34陽性造血前駆体である。

したがって、これら 2 つは続発性骨髄線維症の患者では正常であり、2 つの実体を区別するのに役立つという仮説を立てています。

クローン研究: クローン研究は X 染色体不活性化の原則に基づいているため、クローン研究では女性のみを被験者として使用できます。 これは、女性の細胞には 2 つの X 染色体があるが、そのうちの 1 つは胚発生の初期段階でランダムに不活性化されるため、女性の組織は、父方または母方から受け継いだ X 染色体遺伝子を発現する細胞の混合物であるという原則に基づいています。 最初のステップでは、DNA 分析は、これらの目的に有用であることが以前に示されている X 染色体遺伝子の 5 つのエクソン多型を研究します。 5 つの遺伝子座のいずれかがヘテロ接合体である場合、その対象はクローン性について有益であると言われます。 研究は次のように進められます: 新鮮な血小板と顆粒球が分離され、RNA が分離され、後で cDNA への逆転写に使用されます。その後、一本鎖コンフォメーション多型 (SSCP) によって X 染色体対立遺伝子使用率が分析されます。 血小板または顆粒球で発現する対立遺伝子が 1 つだけの場合、患者はクローン性であると言われ、骨髄増殖性疾患 (AMM など) の診断を支持します。 .

CD34+ 細胞の評価には、3 色直接免疫蛍光染色法が使用されます。 私たちの予備的な経験では、脾腫、貧血、および/または血小板減少症を患っていた4人のフローラン治療を受けたPPH患者を観察しました。 これらの患者は全員、重度の骨髄線維症を患っていました。 この研究の目的は、この患者集団における骨髄線維症の発生率が一次的なものか二次的なものか、および二次的な影響が一過性であり、フローランの中止後に回復すると予想される線維症であるかどうかを判断することです。

参加する被験者は、患者は以下の研究を受ける：

1. 病歴と身体診察
2. 末梢血塗抹標本
3. 線維症の存在と重症度を判断するための骨髄検査。 診断目的で採取された骨髄標本は、3人の独立した血液学者/血液病理学者によって、通常の方法を使用して線維症の存在についてマスクされた方法で検査されます。

4. 血液：30ccの血液を採取します

   1. クローン性研究（女性被験者のみ）、
   2. CD34の定量。
   3. 必要に応じて、造血幹細胞、接着分子、および JAK2V617F や cMPL などの疾患関連遺伝子の異常な輸送を監視するために、さらなる研究が行われます。
   4. 上記の研究は、移植後3か月、6か月、および1年で肺移植を受ける患者で繰り返されます。