Reversiibeli sekundaarinen myelofibroosi tai klooninen myeloproliferatiivinen häiriö

Keuhkoverenpainetauti: Keuhkovaltimon hypertensio (PAH) on sairaus, joka vaikuttaa ensisijaisesti pieniin prekapillaarisiin keuhkosuoniin. Sille on ominaista keuhkoverisuoniresistenssin (PVR) jatkuva nousu. Ilman hoitoa oikean sydämen vajaatoiminta ja kuolema tapahtuu lopulta. PAH esiintyy idiopaattisessa muodossa, primaarisena keuhkoverenpainetaudina (PPH) ja muiden sairauksien, kuten sidekudossairauksien tai synnynnäisen sydänsairauden (CHD) yhteydessä. PAH on edelleen sairaus, jonka etiologiaa ei tunneta. Viime aikoihin asti PAH:n ennuste oli huono, ja eloonjäämisajan mediaani oli alle 3 vuotta.

Prostasykliini (PGI2) on arakidonihapon päätuote kaikissa verisuonten endoteelissä. Se on voimakas verisuonia laajentava aine kaikissa verisuonissa. Lisäksi se on tehokas endogeeninen verihiutaleiden aggregaation ja sileän lihaksen kasvun estäjä. Prostasykliinireseptori (IP) sijaitsee useissa solutyypeissä, mikä mahdollistaa sen, että prostasykliinillä on useita biologisia vaikutuksia nostamalla solunsisäisiä cAMP-tasoja adenylaattisyklaasia aktivoimalla. Prostasykliinin stabiili, pakastekuivattu suolavalmiste tunnetaan epoprostenolina ja se on saatavana IV-antoon tuotenimellä Flolan (Glaxo Wellcome, Research Triangle Park, N.C.). Ensimmäinen satunnaistettu kliininen PPH-tutkimus osoitti, että epoprostenoli paransi elämänlaatua, hemodynamiikkaa, rasituksen sietokykyä ja eloonjäämistä 12 viikon aikana. Epoprostenolista on tullut hoidon standardi potilaille, joilla on pitkälle edennyt PPH. Äskettäin kroonisen suonensisäisen epoprostenolin on osoitettu olevan tehokas hoitomuoto, joka parantaa pitkän aikavälin elämänlaatua ja eloonjäämistä potilailla, joilla on PPH. Epoprostenoli parantaa myös hemodynamiikkaa, harjoituskykyä ja elämänlaatua (mutta ei eloonjäämistä) sydän- ja verisuonitautiin ja sidekudossairauksiin liittyvissä PAH:issa.

Epoprostenoli-infuusion sivuvaikutuksia ovat ihottuma, päänsärky, leukakipu, jalkakipu, ripuli, pahoinvointi, katetritulehdukset, rintakipu, ahdistuneisuushuimaus, bradykardia, hengenahdistus, vatsakipu, tuki- ja liikuntaelinten kipu, takykardia, flunssan kaltaiset oireet ja ahdistuneisuus/hermosto . Trombosytopeniaa havaitaan yleisesti PPH-potilailla, joita hoidetaan PG12:lla. Toisinaan muiden verisolulinjojen määrä vähenee, mikä johtaa anemiaan tai pansytopeniaan. Splenomegaliaa ja hypersplenismia havaitaan toisinaan. Vaikka trombosytopenian on katsottu johtuvan prostatasykliinin verihiutaleita estävästä vaikutuksesta, pansytopenian patofysiologiaa ymmärretään huonosti. Ei ole olemassa tutkimuksia, jotka käsittelevät trombosytopeniaa ja muita hematopoieettisia poikkeavuuksia ihmisillä, joilla on keuhkoverenpainetauti ja jotka saavat epoprostenolia. Näitä hematologisia poikkeavuuksia aiheuttavan myelofibroosin mahdollisuutta ei ole tutkittu.

Primaarinen myelofibroosi on myeloproliferatiivinen sairaus, jolle on tyypillistä pansytopenia, splenomegalia, leukoerytroblastinen verikoe, fibroosi luuydintutkimuksessa ja myeloidinen metaplasia. Kuten kaikki myeloproliferatiiviset häiriöt, se johtuu hematopoieettisten progenitorien somaattisista mutaatioista ja klonaalisesta proliferaatiosta. Fibroosia esiintyy pahanlaatuisten solujen erittämien sytokiinien vuoksi. Nämä potilaat ovat sytopenioiden vuoksi oireellisia. Luuytimen vajaatoiminta ja transformaatio akuuttiin myelooiseen leukemiaan on suurin syy näiden potilaiden kuolleisuuteen. Veren kohonneet hematopoieettisten progenitorien tasot (jotka tunnistetaan CD34-antigeenin positiivisuuden perusteella) on dokumentoitu hyvin ja korreloivat ennusteen kanssa. Siksi primaarisen myelofibroosin kaksi pääasiallista tunnistuspiirrettä vastakohtana sekundaariseen luuytimen fibroosiin ovat: 1) klonaalinen hematopoieesi ja 2) korkea CD 34 -positiivinen hematopoieettinen prekursori.

Siksi oletamme, että nämä kaksi ovat normaaleja potilailla, joilla on sekundaarinen myelofibroosi, ja auttavat meitä erottamaan nämä kaksi kokonaisuutta.

Kloniteettitutkimukset: Kloniteetti perustuu X-kromosomin inaktivoinnin periaatteeseen, joten klooniteettitutkimuksissa vain naisia ​​voidaan käyttää koehenkilöinä. Se perustuu periaatteeseen, että vaikka naarassoluilla on kaksi X-kromosomia, toinen inaktivoituu satunnaisesti varhaisen alkionkehityksen aikana ja siten naiskudos on sekoitus soluja, jotka ilmentävät joko isän tai äidin perimiä x-kromosomigeenejä. Ensimmäisessä vaiheessa DNA-analyysi tutkii 5 eksonista polymorfismia X-kromosomigeeneille, joiden on aiemmin osoitettu olevan käyttökelpoisia näihin tarkoituksiin. Jos jokin viidestä lokuksesta on heterotsygoottinen, kohteen sanotaan olevan informatiivinen klonaalisuuden suhteen. Tutkimukset, jotka etenevät seuraavasti: Tuoreet verihiutaleet ja granulosyytit eristetään ja RNA eristetään ja käytetään myöhemmin käänteistranskriptioon cDNA:ksi, josta sitten analysoidaan X-kromosomin alleelinen käyttösuhde yksijuosteisilla konformaatiopolymorfismeilla (SSCP). Jos vain yksi alleeli ilmentyy verihiutaleissa tai granulosyyteissä, potilaan sanotaan olevan klonaalinen ja suosii myeloproliferatiivisen häiriön (kuten AMM) diagnoosia, kun taas polyklonaalinen veri (sekä X-kromosomialleelit, jotka ilmentyvät verihiutaleissa ja granulosyyteissä) on yhteensopiva sekundaarisen myelofibroosin kanssa .

CD34+-solujen arvioinnissa käytetään kolmiväristä suoraa immunofluoresenssivärjäysmenetelmää. Alustavan kokemuksemme mukaan havaitsimme neljä Flolanilla hoidettua PPH-potilasta, joilla oli splenomegalia, anemia ja/tai trombosytopenia. Kaikilla näillä potilailla oli vaikea luuytimen fibroosi. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, onko luuydinfibroosin ilmaantuvuus tässä potilaspopulaatiossa ensisijainen vai toissijainen ja onko sekundaarinen vaikutus fibroosi, jonka odotetaan olevan ohimenevä ja häviävän Flolan-hoidon lopettamisen jälkeen.

Osallistuvat aiheet Potilaat käyvät läpi seuraavat tutkimukset:

1. Historia ja fyysinen tarkastus
2. Ääreisveritesti
3. Luuydintutkimus fibroosin esiintymisen ja vakavuuden määrittämiseksi. Kolme riippumatonta hematologia/hematopatologia tutkii diagnostisiin tarkoituksiin otetun luuydinnäytteen naamioituneena rutiinimenetelmin fibroosin varalta.

4. Veri: 30 cc verta kerätään

   1. Kloniteettitutkimukset (vain naishenkilöt),
   2. CD34:n kvantitointi.
   3. Lisätutkimuksia tehdään hemopoieettisten kantasolujen, adheesiomolekyylien ja minkä tahansa sairauteen liittyvien geenien, kuten JAK2V617F:n ja cMPL:n, poikkeavan kuljetuksen seuraamiseksi, jos se on indikoitu.
   4. Edellä mainitut tutkimukset toistetaan potilailla, joille tehdään keuhkonsiirto 3 kuukauden, 6 kuukauden ja 1 vuoden kuluttua siirrosta.