オクサールと CYP2C9 多型、薬物動態学、薬力学、および薬理遺伝学の間には関連がありますか?

最初のアンギオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) であるロサルタンは、血圧 (BP) を下げることが知られています。 LIFE研究「エンドポイント削減のためのロサルタン介入における心血管疾患の罹患率と死亡率」では、ロサルタンがβ受容体遮断薬アテノロールよりも多くの心血管疾患の罹患率と死亡率を予防することが示されました。 この効果は、血圧降下効果とは無関係でした。 左心室肥大（LVH）は、血圧の主要な症状であり、心血管合併症の独立した危険因子であることが知られています。 孤立性収縮期高血圧の患者サブグループでは、ロサルタンが心血管疾患とすべての原因による死亡率を低下させ、LVHを逆転させることが判明しました。

ARB は、単独で、またはカルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンジオテンシン I 変換酵素 (ACE) 阻害薬などの他の降圧薬と組み合わせて、高血圧の治療に使用されます。 ACE 阻害剤と ARB は、II 型糖尿病の予防にも重要な役割を果たしている可能性があり、空腹時血糖障害またはメタボリックシンドロームを伴う高血圧患者の第一選択薬として考慮される必要があります。

ほとんどの ARB は、ヒト肝臓ミクロソーム内のシトクロム P450 の主要アイソフォームの 1 つであるシトクロム P4502C9 (CYP2C9) によって代謝されます。 ロサルタンをその薬理学的に活性な代謝物 EXP-3174 (E-3174) に変換します。 テルミサルタンやオルメサルタンなどの他の ARB は CYP2C9 に固有ですが、カンデサルタンやバルサルタンは CYP2C9 によって代謝されて薬理学的に不活性な代謝物になります。 薬物の最大濃度は投与後 2 時間で到達します。 経口投与された薬剤の 14 パーセントは E-3174 に変換され、ロサルタンよりも 10 ～ 40 倍強力です。 ロサルタンと E-3174 の薬物動態は線形で用量依存性があり、繰り返し投与しても変化しません。 CYP2C9 遺伝子には、一塩基多型によって引き起こされる 3 つの主要な多型変異があります。最も一般的な対立遺伝子は CYP2C9*1 (Arg144 Ile359) で、あまり一般的ではない 2 つの CYP2C9*2 (Cys 144Ile359) と CYP2CP*3 (Arg144Leu359) は活性が低下した酵素をコードします。 ロサルタンの酸化は、CYP2C9*1*1 として遺伝子型決定された個人と比較して、CYP2C9*1*3、CYP2C9*2*3、および CYP2C9*3*3 として遺伝子型決定された個人では 2、3、および 40 倍減少します。CYP2C9*3 は、 CYP2C9*2 よりもロサルタンの代謝に影響を与えます。

異なる民族グループ内の CYP2C9 対立遺伝子変異体の分布は異なります。 白人の場合、CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 の対立遺伝子頻度は 0.79 ～ 0.86 であると報告されています。 0.08～0.135 および0.03～0.085 それぞれ、対立遺伝子 CYP2C9*2 および CYP2C9*3 の頻度が非常に低いことがアジア人集団で報告されています (0 および 0.02-0.05)。 それぞれ）。 アシュケナージ系ユダヤ人は、北米の白人集団と同様の対立遺伝子多型の有病率を有することが判明した（CYP2C9*1、*2、*3 対立遺伝子頻度はそれぞれ0.772、0.140、0.086であった）。 中井 K 他彼らは、イスラエル人口の 4 つの異なる民族グループ (アシュケナージ、モロッコ、リビア、イエメンのユダヤ人) における異なる対立遺伝子の集団有病率を評価しました。 彼らは、アシュケナージ集団におけるCYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3変異体の有病率がそれぞれ0.83、0.17、0.15、イエメン集団では0.89、0.1、0.15、モロッコ集団では0.81、0.19、0.15であることを発見した。それぞれ0.23、リビア人口ではそれぞれ0.69、0.27、0.31だった。

フルオキセチン、ロサルタン、フェニトイン、トルブタミド、トルセミド、ワルファリン、および多数の NSAID を含む多くの薬剤が CYP2C9 の基質であることが判明しています。 CYP2C9 活性はリファンピシンによって誘導され、おそらくカルバマゼピン、エタノール、フェノバルビトンによっても誘導されます。 いくつかの薬剤がインビボまたはインビトロで CYP2C9 活性を阻害することが報告されています。たとえば、フルコナゾール、アミオダロン、トリメトプリム、フルバスタチン、シメチジン、クロラムフェニコールなどです。

in vitro 研究では、CYP2C9*3*3 および CYP2C9*2*2 ホモ接合個体、および CYP2C9*3*1 ヘテロ接合個体から得られたヒト肝ミクロソームでは、ロサルタンのクリアランスが有意に減少するが、CYP2C9*2*1 からは減少しないことが実証されました。個人。 この研究では、CYP2C9*2*3 遺伝子型に関して明確な結論を出すことができませんでした。 別の研究では、ロサルタン 50 mg を単回経口投与した後、ロサルタンまたは E-3174 の薬物動態に対する CYP2C9 多型の影響は見出されませんでした。

イルベサルタンは、CYP2C9 を介して不活性代謝物に代謝されます。 Hallberg P et al. 115人の高血圧患者をアテノロールまたはイルベサルタンによる治療を受けるよう無作為に割り当てた。 彼らは、CYP2C9 遺伝子型がイルベサルタンに対する血圧反応を予測し、アテノロールの効果には影響を及ぼさないことを発見しました。

目的：

この研究の目的は、CYP2C9 多型がロサルタンとバルサルタンの血圧降下効果に臨床的に重大な影響を与えるかどうかを評価することです。 適切な患者に適切な ARB を選択するには、遺伝的要因が重要です。

メソッド

忍耐：

18歳以上の高血圧患者を対象に、CYP2C9多型の遺伝子評価を受けるスクリーニング期間が実施される。

患者は研究に参加する前に書面によるインフォームドコンセントに署名します。 患者の投薬計画にその他の変更は加えられません。

研究デザイン:

この研究は前向き非ランダム化試験となります。 包含基準および除外基準を満たすすべての患者は、ロサルタン 50 mg を 1 日 1 回、1 か月間投与されます。 1週間の洗い流し期間の後、ロサルタン治療は1日1回バルサルタン160mgに置き換えられます。 患者はベースライン時と、ロサルタンおよびバルサルタン治療後に評価されます。 患者は、ベースライン、ロサルタン治療の 1 か月後、およびバルサルタン治療の 1 か月後に、24 時間外来血圧モニタリングを受けます。 クレアチニンおよびカリウムのレベルはベースラインで測定され、各薬物投与の 1 週間後に血液サンプルが収集され、ロサルタン/E-3174 の比率が測定されます。

遺伝子評価:

ポリメラーゼ連鎖反応による増幅は、特定のプライマーを使用して実行されます。 多型 CYP2C9 遺伝子のジェノタイピングは、Roche ライトサイクラーを使用したリアルタイム PCR (RT PCR) 技術を使用して行われます。 この手順は密閉システムで行われるため、汚染の可能性が低くなります。

ロサルタンと E-3174 の分析:

ロサルタンおよび e-3174 のアッセイは、逆相高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 法を使用して実行されます。 Hewlett Packard HP-1090 Series II が使用されます。