Ocsaar en CYP2C9 Ploymorphism, is er een verband tussen farmacokinetiek, farmacodynamiek en farmacogenetica?

Van losartan, de eerste angiotentsine II-receptorblokker (ARB), is bekend dat het de bloeddruk (BP) verlaagt. De LIFE-studie, Cardiovascular Morbidity and Mortality in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction, toonde aan dat losartan meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit voorkwam dan de ß-receptorblokker atenolol. Dit effect was onafhankelijk van het bloeddrukverlagende effect. Linkerventrikelhypertrofie (LVH) staat bekend als een belangrijke manifestatie van BP en een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire complicaties. In de patiëntensubgroep van geïsoleerde systolische hypertensie bleek losartan cardiovasculaire en mortaliteit door alle oorzaken te verminderen en LVH om te keren.

ARB's worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie, alleen of in combinatie met andere antihypertensiva, zoals calciumkanaalblokkers, diuretica of angiotensine I-converting enzyme (ACE)-remmers. ACE-remmers en ARB's kunnen ook een belangrijke rol spelen bij de preventie van diabetes type II en moeten worden beschouwd als eerstelijnsmiddelen bij hypertensieve patiënten met verminderde nuchtere glucose of metabool syndroom.

De meeste ARB's worden gemetaboliseerd door cytochroom P4502C9 (CYP2C9), een van de belangrijkste isovormen van het cytochroom P450 in het menselijke levermicrosoom. Het zet losartan om in zijn farmacologisch actieve metaboliet EXP-3174 (E-3174). Andere ARB's zoals telmisartan en olmesartan zijn inherent aan CYP2C9, terwijl candesartan en valsartan erdoor worden gemetaboliseerd tot farmacologisch inactieve metabolieten. De maximale concentratie van het geneesmiddel wordt twee uur na toediening bereikt. Veertien procent van de oraal toegediende medicatie wordt omgezet in E-3174, dat 10 tot 40 keer krachtiger is dan losartan. De farmacokinetiek van losartan en E-3174 is lineair, dosisafhankelijk en verandert niet na herhaalde toediening. Het CYP2C9-gen heeft drie belangrijke polymorfe variaties veroorzaakt door enkelvoudig nucleotide polymorfisme; het meest voorkomende allel is CYP2C9*1 (Arg144 Ile359), en de twee minder voorkomende CYP2C9*2 (Cys 144Ile359) en CYP2CP*3 (Arg144Leu359) die coderen voor een enzym met verminderde activiteit. De oxidatie van losartan is 2-, 3- en 40-voudig verminderd bij personen met het genotype CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 en CYP2C9*3*3 in vergelijking met personen met het genotype CYP2C9*1*1. het metabolisme van losartan meer beïnvloeden dan CYP2C9*2.

De verdeling van CYP2C9-allelische varianten binnen verschillende etnische groepen varieert. Bij Kaukasiërs is gerapporteerd dat de allelfrequenties van CYP2C9*1, CYP2C9*2 en CYP2C9*3 0,79-0,86 zijn, 0,08-0,135 en 0,03-0,085 respectievelijk, terwijl een zeer lage frequentie van de allelen CYP2C9*2 en CYP2C9*3 is gemeld in Aziatische populaties (0 en 0,02-0,05 respectievelijk). Asjkenazische joden bleken een vergelijkbare prevalentie van allelpolymorfisme te hebben als de Noord-Amerikaanse blanke bevolking (de CYP2C9*1, *2, *3 allelfrequenties waren respectievelijk 0,772, 0,140 en 0,086). Nakai K et al. evalueerde de bevolkingsprevalentie van de verschillende allelen in vier verschillende etnische groepen in de Israëlische bevolking: Asjkenazische, Marokkaanse, Libische en Jemenitische joden. Ze ontdekten dat in de Asjkenazische bevolking de prevalentie van CYP2C9*1-, CYP2C9*2- en CYP2C9*3-varianten respectievelijk 0,83, 0,17 en 0,15 was, in de Jemenitische bevolking respectievelijk 0,89, 0,1 en 0,15, in de Marokkaanse bevolking 0,81, 0,19 en 0,15. respectievelijk 0,23 en bij de Libische bevolking respectievelijk 0,69, 0,27 en 0,31.

Veel geneesmiddelen bleken substraten te zijn voor CYP2C9, waaronder fluoxetine, losartan, fenytoïne, tolbutamide, torsemide, warfarine en tal van NSAID's. CYP2C9-activiteit is induceerbaar door rifampicine en mogelijk ook door carbamazepine, ethanol en fenobarbital. Van verschillende geneesmiddelen is gemeld dat ze de activiteit van CYP2C9 in vivo of in vitro remmen, bijvoorbeeld: fluconazol, amiodaron, trimethoprim, fluvastatine, cimetidine en chlooramfenicol.

Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat de klaring van losartan significant was verminderd in humane levermicrosomen verkregen van CYP2C9*3*3 en CYP2C9*2*2 homozygote individuen, en van CYP2C9*3*1 heterozygote individuen maar niet van CYP2C9*2*1 individuen. In deze studie kon geen duidelijke conclusie worden getrokken met betrekking tot het CYP2C9*2*3 genotype. In een andere studie werd geen invloed van het CYP2C9-polymorfisme op de farmacokinetiek van losartan of E-3174 gevonden na een enkelvoudige orale dosis van 50 mg losartan.

Irbesartan wordt via CYP2C9 gemetaboliseerd tot een inactieve metaboliet. Hallberg P et al. willekeurig 115 hypertensieve patiënten toegewezen om te worden behandeld met atenolol of irbesartan. Ze ontdekten dat het CYP2C9-genotype de BP-respons op irbesartan voorspelde en geen invloed had op het effect van atenolol.

Doel:

Het doel van deze studie is om te evalueren of CYP2C9-polymorfisme een significante klinische invloed heeft op het bloeddrukverlagende effect van losartan en valsartan. Er is weer een genetisch belang bij het kiezen van de juiste ARB voor de juiste patiënt.

methoden

Patiënten:

Er zal een screeningsperiode worden uitgevoerd waarin hypertensieve patiënten van 18 jaar en ouder een genetische evaluatie zullen ondergaan voor CYP2C9-polymorfisme.

Patiënten zullen een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze in het onderzoek worden opgenomen. Er zal geen andere wijziging in het medicatieregime van de patiënt worden aangebracht.

Studie ontwerp:

De studie zal een prospectieve niet-gerandomiseerde studie zijn. Alle patiënten die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, zullen worden behandeld met losartan 50 mg eenmaal daags gedurende één maand. Na een wash-outperiode van een week wordt de behandeling met losartan vervangen door eenmaal daags 160 mg valsartan. Patiënten zullen worden geëvalueerd bij baseline en na behandeling met losartan en valsartan. Patiënten zullen een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting ondergaan bij baseline, een maand na de behandeling met losartan en een maand na de behandeling met valsartan. De creatinine- en kaliumspiegels worden bij aanvang gemeten en één week na elke geneesmiddeltoediening wordt bloed afgenomen om de dosis losartan/E-3174 te meten.

Genetische evaluatie:

Amplificatie van de polymerasekettingreactie zal worden uitgevoerd met behulp van specifieke primers. Genotypering van de polymorfe CYP2C9-genen zal gebeuren met behulp van real-time PCR (RT PCR)-technologie met Roche light cycler. De ingreep vindt plaats in een gesloten systeem waardoor de kans op besmetting verkleind wordt.

Losartan en E-3174-analyse:

De losartan- en e-3174-assays zullen worden uitgevoerd met behulp van een reversed phase high performance liquid chromatography (HPLC)-methode. Hewlett Packard HP-1090 Series II zal worden gebruikt.