Ocsaar und CYP2C9-Ploymorphismus: Gibt es einen Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Pharmakogenetik?

Losartan, der erste Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), senkt bekanntermaßen den Blutdruck (BP). Die LIFE-Studie „Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei der Losartan-Intervention zur Endpunktreduktion“ zeigte, dass Losartan mehr kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verhinderte als der ß-Rezeptorblocker Atenolol. Dieser Effekt war unabhängig von seiner blutdrucksenkenden Wirkung. Es ist bekannt, dass die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) eine Hauptmanifestation des Blutdrucks und ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Komplikationen ist. In der Patientenuntergruppe mit isolierter systolischer Hypertonie wurde festgestellt, dass Losartan die kardiovaskuläre und allgemeine Mortalität reduziert und die LVH umkehrt.

ARBs werden zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten wie Kalziumkanalblockern, Diuretika oder Angiotensin-I-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern eingesetzt. ACE-Hemmer und ARBs können auch eine wichtige Rolle bei der Prävention von Typ-II-Diabetes spielen und sollten als Mittel der ersten Wahl bei Bluthochdruckpatienten mit eingeschränktem Nüchternglukosespiegel oder metabolischem Syndrom in Betracht gezogen werden.

Die meisten ARBs werden durch Cytochrom P4502C9 (CYP2C9) metabolisiert, eine der wichtigsten Isoformen des Cytochrom P450 im menschlichen Lebermikrosomen. Es wandelt Losartan in seinen pharmakologisch aktiven Metaboliten EXP-3174 (E-3174) um. Andere ARBs wie Telmisartan und Olmesartan sind CYP2C9 angeboren, wohingegen Candesartan und Valsartan von diesem zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten metabolisiert werden. Die maximale Konzentration des Arzneimittels wird zwei Stunden nach der Verabreichung erreicht. Vierzehn Prozent der oral verabreichten Medikamente werden in E-3174 umgewandelt, das 10- bis 40-fach wirksamer als Losartan ist. Die Pharmakokinetik von Losartan und E-3174 ist linear, dosisabhängig und verändert sich nach wiederholter Verabreichung nicht. Das CYP2C9-Gen weist drei hauptsächliche polymorphe Variationen auf, die durch Einzelnukleotidpolymorphismus verursacht werden; Das häufigste Allel ist CYP2C9*1 (Arg144 Ile359) und die beiden weniger häufigen CYP2C9*2 (Cys 144Ile359) und CYP2CP*3 (Arg144Leu359), die für ein Enzym mit verminderter Aktivität kodieren. Die Oxidation von Losartan ist bei Personen mit dem Genotyp CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 und CYP2C9*3*3 im Vergleich zu Personen mit dem Genotyp CYP2C9*1*1 um das 2-, 3- und 40-fache verringert. Dies wurde bei CYP2C9*3 festgestellt Einfluss auf den Metabolismus von Losartan stärker als CYP2C9*2.

Die Verteilung der CYP2C9-Allelvarianten innerhalb verschiedener ethnischer Gruppen variiert. Bei Kaukasiern wurde berichtet, dass die Allelfrequenzen von CYP2C9*1, CYP2C9*2 und CYP2C9*3 0,79–0,86 betragen. 0,08–0,135 und 0,03–0,085 Während in asiatischen Populationen über eine sehr geringe Häufigkeit der Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 berichtet wurde (0 und 0,02–0,05). bzw). Es wurde festgestellt, dass aschkenasische Juden eine ähnliche Prävalenz von Allelpolymorphismus aufwiesen wie die nordamerikanische kaukasische Bevölkerung (die CYP2C9*1-, *2-, *3-Allelhäufigkeiten betrugen 0,772, 0,140 bzw. 0,086). Nakai K et al. untersuchte die Bevölkerungsprävalenz der verschiedenen Allele in vier verschiedenen ethnischen Gruppen der israelischen Bevölkerung: aschkenasische, marokkanische, libysche und jemenitische Juden. Sie fanden heraus, dass in der aschkenasischen Bevölkerung die Prävalenz der Varianten CYP2C9*1, CYP2C9*2 und CYP2C9*3 0,83, 0,17 bzw. 0,15 betrug, in der jemenitischen Bevölkerung 0,89, 0,1 bzw. 0,15 und in der marokkanischen Bevölkerung 0,81, 0,19 bzw 0,23 und in der libyschen Bevölkerung 0,69, 0,27 bzw. 0,31.

Es wurde festgestellt, dass viele Medikamente Substrate für CYP2C9 sind, darunter Fluoxetin, Losartan, Phenytoin, Tolbutamid, Torsemid, Warfarin und zahlreiche NSAIDs. Die CYP2C9-Aktivität kann durch Rifampicin und möglicherweise auch durch Carbamazepin, Ethanol und Phenobarbital induziert werden. Es wurde berichtet, dass mehrere Medikamente die CYP2C9-Aktivität in vivo oder in vitro hemmen, zum Beispiel: Fluconazol, Amiodaron, Trimethoprim, Fluvastatin, Cimetidin und Chloramphenicol.

Eine In-vitro-Studie zeigte, dass die Clearance von Losartan in menschlichen Lebermikrosomen, die von homozygoten CYP2C9*3*3- und CYP2C9*2*2-Individuen sowie von heterozygoten CYP2C9*3*1-Individuen, jedoch nicht von CYP2C9*2*1, gewonnen wurden, signifikant verringert war Einzelpersonen. In dieser Studie konnte keine eindeutige Schlussfolgerung bezüglich des CYP2C9*2*3-Genotyps gezogen werden. In einer anderen Studie wurde nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg Losartan kein Einfluss des CYP2C9-Polymorphismus auf die Pharmakokinetik von Losartan oder E-3174 festgestellt.

Irbesartan wird über CYP2C9 zu einem inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Hallberg P et al. 115 hypertensive Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Atenolol oder Irbesartan zugeteilt. Sie fanden heraus, dass der CYP2C9-Genotyp die BP-Reaktion auf Irbesartan vorhersagte und keinen Einfluss auf die Wirkung von Atenolol hatte.

Zweck:

Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu bewerten, ob der CYP2C9-Polymorphismus einen signifikanten klinischen Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan und Valsartan hat. Es gibt eine genetische Bedeutung bei der Auswahl des richtigen ARB für den richtigen Patienten.

Methoden

Patienten:

Es wird ein Screening-Zeitraum durchgeführt, in dem hypertensive Patienten ab 18 Jahren einer genetischen Untersuchung auf CYP2C9-Polymorphismus unterzogen werden.

Die Patienten unterzeichnen vor ihrer Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung. Es wird keine weitere Änderung des Medikationsschemas der Patienten vorgenommen.

Studiendesign:

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, nicht randomisierte Studie. Alle Patienten, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden einen Monat lang einmal täglich mit 50 mg Losartan behandelt. Nach einer Auswaschphase von einer Woche wird die Behandlung mit Losartan durch einmal täglich 160 mg Valsartan ersetzt. Die Patienten werden zu Studienbeginn und nach der Behandlung mit Losartan und Valsartan untersucht. Die Patienten werden zu Studienbeginn, einen Monat nach der Behandlung mit Losartan und einen Monat nach der Behandlung mit Valsartan einer 24-stündigen ambulanten Blutdrucküberwachung unterzogen. Der Kreatinin- und Kaliumspiegel wird zu Studienbeginn gemessen und eine Woche nach jeder Arzneimittelverabreichung wird eine Blutprobe entnommen, um die Losartan/E-3174-Ration zu messen.

Genetische Bewertung:

Die Amplifikation der Polymerase-Kettenreaktion wird unter Verwendung spezifischer Primer durchgeführt. Die Genotypisierung der polymorphen CYP2C9-Gene erfolgt mithilfe der Echtzeit-PCR-Technologie (RT-PCR) mit dem Roche Light Cycler. Das Verfahren wird in einem geschlossenen System durchgeführt, wodurch das Risiko einer Kontamination verringert wird.

Losartan- und E-3174-Analyse:

Die Losartan- und E-3174-Tests werden unter Verwendung einer Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Methode durchgeführt. Zum Einsatz kommt Hewlett Packard HP-1090 Series II.