Ocsaar와 CYP2C9 다형성, 약동학, 약력학 및 약력유전학 사이에 연관성이 있습니까?

최초의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)인 Losartan은 혈압(BP)을 낮추는 것으로 알려져 있습니다. LIFE 연구, 종점 감소를 위한 Losartan 개입의 심혈관 이환율 및 사망률은 losartan이 β 수용체 차단제인 아테놀롤보다 더 많은 심혈관 이환율과 사망률을 예방하는 것으로 나타났습니다. 이 효과는 BP 저하 효과와 무관했습니다. 좌심실 비대(LVH)는 BP의 주요 징후이자 심혈관 합병증의 독립적인 위험 인자로 알려져 있습니다. 고립성 수축기 고혈압 환자 하위 그룹에서 losartan은 심혈관 및 모든 원인 사망률을 감소시키고 LVH를 역전시키는 것으로 밝혀졌습니다.

ARB는 단독으로 또는 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 안지오텐신 I 전환 효소(ACE) 억제제와 같은 다른 항고혈압제와 함께 고혈압 치료에 사용됩니다. ACE 억제제와 ARB는 또한 제2형 당뇨병의 예방에 중요한 역할을 할 수 있으며 공복 혈당 장애 또는 대사 증후군이 있는 고혈압 환자의 1차 약제로 고려해야 합니다.

대부분의 ARB는 인간 간 마이크로솜에서 시토크롬 P450의 주요 이소형 중 하나인 시토크롬 P4502C9(CYP2C9)에 의해 대사됩니다. 그것은 losartan을 약리 활성 대사 물질 EXP-3174(E-3174)로 전환합니다. telmisartan 및 olmesartan과 같은 다른 ARB는 CYP2C9에 타고난 반면, candesartan 및 valsartan은 CYP2C9에 의해 약리학적으로 비활성 대사체로 대사됩니다. 약물의 최대 농도는 투여 후 2시간에 도달합니다. 경구 투여 약물의 14%는 E-3174로 전환되는데, 이는 로자탄보다 10~40배 더 강력합니다. losartan과 E-3174의 약동학은 선형이며 용량 의존적이며 반복 투여 후에도 변하지 않습니다. CYP2C9 유전자는 단일 뉴클레오티드 다형성으로 인해 발생하는 세 가지 주요 다형성 변이를 가지고 있습니다. 가장 일반적인 대립유전자는 CYP2C9*1(Arg144 Ile359)이고 덜 일반적인 두 가지 CYP2C9*2(Cys 144Ile359) 및 CYP2CP*3(Arg144Leu359)은 활성이 감소된 효소를 암호화합니다. losartan의 산화는 CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 및 CYP2C9*3*3으로 유전자형이 지정된 개체에서 CYP2C9*1*1로 유전자형이 지정된 개체에 비해 2,3 및 40배 감소합니다. CYP2C9*2보다 losartan의 대사에 더 많은 영향을 미칩니다.

다른 인종 그룹 내에서 CYP2C9 대립형질 변이체의 분포는 다양합니다. 백인에서 CYP2C9*1, CYP2C9*2 및 CYP2C9*3의 대립유전자 빈도는 0.79-0.86인 것으로 보고되었으며, 0.08-0.135 및 0.03-0.085 반면에 CYP2C9*2 및 CYP2C9*3 대립유전자의 매우 낮은 빈도는 아시아 인구에서 보고되었습니다(0 및 0.02-0.05 각기). Ashkenazi 유대인은 북미 백인 인구와 유사한 대립유전자 다형성 유병률을 보이는 것으로 나타났습니다(CYP2C9*1, *2, *3 대립유전자 빈도는 각각 0.772, 0.140 및 0.086임). Nakai K et al. 이스라엘 인구의 네 가지 다른 인종 그룹(Ashkenazi, 모로코, 리비아 및 예멘 유대인)에서 서로 다른 대립 유전자의 인구 유병률을 평가했습니다. 그들은 Ashkenazi 인구에서 CYP2C9*1, CYP2C9*2 및 CYP2C9*3 변종의 유병률이 각각 0.83, 0.17 및 0.15, 예멘 인구에서 각각 0.89, 0.1 및 0.15, 모로코 인구에서 각각 0.81, 0.19 및 0.15임을 발견했습니다. 각각 0.23, 리비아 인구는 각각 0.69, 0.27 및 0.31입니다.

fluoxetine, losartan, phenytoin, tolbutamide, torsemide, warfarin 및 수많은 NSAID를 포함한 많은 약물이 CYP2C9의 기질인 것으로 밝혀졌습니다. CYP2C9 활성은 리팜피신에 의해 유도될 수 있으며 아마도 카르바마제핀, 에탄올 및 페노바르비톤에 의해서도 유도될 수 있습니다. 생체 내 또는 시험관 내에서 CYP2C9 활성을 억제하는 것으로 보고된 몇 가지 약물(예: 플루코나졸, 아미오다론, 트리메토프림, 플루바스타틴, 시메티딘 및 클로람페니콜).

체외 연구에서 CYP2C9*3*3 및 CYP2C9*2*2 동형접합 개체와 CYP2C9*3*1 이형접합 개체에서 얻은 인간 간 마이크로좀에서 losartan의 청소율이 유의하게 감소했지만 CYP2C9*2*1에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 개인. 본 연구에서는 CYP2C9*2*3 유전자형에 대해 명확한 결론을 내릴 수 없었다. 또 다른 연구에서 losartan 또는 E-3174의 약동학에 대한 CYP2C9 다형성의 영향은 losartan 50mg의 단일 경구 투여 후 발견되지 않았습니다.

Irbesartan은 CYP2C9를 통해 비활성 대사체로 대사됩니다. Hallberg P et al. 115명의 고혈압 환자를 무작위로 배정하여 아테놀롤 또는 이르베사르탄으로 치료했습니다. 그들은 CYP2C9 유전자형이 irbesartan에 대한 BP 반응을 예측하고 atenolol의 효과에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다.

목적:

본 연구의 목적은 CYP2C9 다형성이 losartan과 valsartan의 혈압 강하 효과에 유의한 임상적 영향을 미치는지 평가하는 것이다. 올바른 환자에게 올바른 ARB를 선택하는 데 유전적 중요성이 있습니다.

행동 양식

환자:

18세 이상의 고혈압 환자를 대상으로 CYP2C9 다형성에 대한 유전적 평가를 받는 스크리닝 기간을 실시한다.

환자는 연구에 포함되기 전에 서면 동의서에 서명합니다. 환자의 투약 요법에 다른 변경은 없을 것입니다.

연구 설계:

이 연구는 전향적 비 무작위 시험이 될 것입니다. 포함 및 제외 기준을 충족하는 모든 환자는 1개월 동안 1일 1회 losartan 50 mg으로 치료받게 됩니다. 1주일의 세척 기간 후 로자탄 치료는 1일 1회 발사르탄 160mg으로 대체됩니다. 환자는 기준선과 losartan 및 valsartan 치료 후에 평가됩니다. 환자는 로자탄 치료 후 1개월 및 발사르탄 치료 후 1개월 동안 베이스라인에서 24시간 활동성 혈압 모니터링을 받게 됩니다. 기준선에서 크레아티닌 및 칼륨 수치를 측정하고 각 약물 투여 후 1주일에 혈액 샘플을 수집하여 로사르탄/E-3174 비율을 측정합니다.

유전적 평가:

중합 효소 연쇄 반응 증폭은 특정 프라이머를 사용하여 수행됩니다. 다형성 CYP2C9 유전자의 유전자형 분석은 Roche light cycler와 함께 실시간 PCR(RT PCR) 기술을 사용하여 이루어집니다. 절차는 오염 가능성을 줄이는 폐쇄 시스템에서 이루어집니다.

Losartan 및 E-3174 분석:

losartan 및 e-3174 분석은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 수행됩니다. Hewlett Packard HP-1090 시리즈 II가 사용됩니다.