Ocsaar a ploymorfismus CYP2C9, existuje souvislost mezi farmakokinetikou, farmakodynamikou a farmakogenetikou?

Je známo, že losartan, první blokátor receptoru pro angiotentsin II (ARB), snižuje krevní tlak (BP). Studie LIFE, Cardiovascular Morbidity and Mortality in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction, ukázala, že losartan zabraňuje kardiovaskulární morbiditě a mortalitě více než blokátor ß receptorů atenolol. Tento účinek byl nezávislý na jeho účinku na snížení TK. Je známo, že hypertrofie levé komory (LVH) je hlavním projevem TK a nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních komplikací. V podskupině pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí bylo zjištěno, že losartan snižuje kardiovaskulární mortalitu a mortalitu ze všech příčin a zvrací LVH.

ARB se používají k léčbě hypertenze, samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, jako jsou blokátory kalciových kanálů, diuretika nebo inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin I (ACE). ACE inhibitory a ARB mohou mít také důležitou roli v prevenci diabetu II. typu a měly by být považovány za látky první volby u hypertoniků s poruchou glykémie nalačno nebo metabolickým syndromem.

Většina ARB je metabolizována cytochromem P4502C9 (CYP2C9), jednou z hlavních izoforem cytochromu P450 v mikrosomu lidských jater. Přeměňuje losartan na jeho farmakologicky aktivní metabolit EXP-3174 (E-3174). Jiné ARB, jako je telmisartan a olmesartan, jsou CYP2C9 vrozené, zatímco kandesartan a valsartan jsou jím metabolizovány na farmakologicky neaktivní metabolity. Maximální koncentrace léčiva je dosaženo dvě hodiny po podání. Čtrnáct procent perorálně podávané medikace se přemění na E-3174, který je 10 až 40krát účinnější než losartan. Farmakokinetika losartanu a E-3174 je lineární, závislá na dávce a po opakovaném podání se nemění. Gen CYP2C9 má tři hlavní polymorfní variace způsobené jednonukleotidovým polymorfismem; nejběžnější alela je CYP2C9*1 (Arg144 Ile359) a dvě méně běžné alely CYP2C9*2 (Cys 144Ile359) a CYP2CP*3 (Arg144Leu359), které kódují enzym se sníženou aktivitou. Oxidace losartanu je snížena 2,3 a 40krát u jedinců s genotypem CYP2C9*1*3, CYP2C9*2*3 a CYP2C9*3*3 ve srovnání s jedinci s genotypem jako CYP2C9*1*1. Bylo zjištěno, že CYP2C9*3 ovlivňují metabolismus losartanu více než CYP2C9*2.

Distribuce alelických variant CYP2C9 v rámci různých etnických skupin se liší. U bělochů byly hlášeny frekvence alel CYP2C9*1, CYP2C9*2 a CYP2C9*3 0,79-0,86, 0,08-0,135 a 0,03-0,085 v uvedeném pořadí, zatímco u asijské populace byla hlášena velmi nízká frekvence alel CYP2C9*2 a CYP2C9*3 (0 a 0,02-0,05 respektive). Bylo zjištěno, že aškenázští Židé mají podobnou prevalenci polymorfismu alel jako severoamerická kavkazská populace (frekvence alel CYP2C9*1, *2, *3 byly 0,772, 0,140 a 0,086, v tomto pořadí). Nakai K a kol. hodnotili populační prevalenci různých alel ve čtyřech různých etnických skupinách v izraelské populaci: Ashkenazi, marockí, libyjští a jemenští Židé. Zjistili, že v aškenázské populaci byla prevalence variant CYP2C9*1, CYP2C9*2 a CYP2C9*3 0,83, 0,17 a 0,15 v tomto pořadí, v jemenské populaci 0,89, 0,1 a 0,15 v tomto pořadí, v marocké populaci 0,81 a 0,19 0,23 respektive 0,69, 0,27 a 0,31 v libyjské populaci.

Bylo zjištěno, že substráty pro CYP2C9 jsou mnohé léky, včetně fluoxetinu, losartanu, fenytoinu, tolbutamidu, torsemidu, warfarinu a řady NSAID. Aktivita CYP2C9 je indukovatelná rifampicinem a možná také karbamazepinem, ethanolem a fenobarbitonem. Bylo popsáno, že několik léků inhibuje aktivitu CYP2C9 in vivo nebo in vitro, například: flukonazol, amiodaron, trimethoprim, fluvastatin, cimetidin a chloramfenikol.

Studie in vitro prokázala, že clearance losartanu byla významně snížena v lidských jaterních mikrozomech získaných od CYP2C9*3*3 a CYP2C9*2*2 homozygotních jedinců a od CYP2C9*3*1 heterozygotních jedinců, ale ne od CYP2C9*2*1 Jednotlivci. V této studii nebylo možné učinit žádný jasný závěr ohledně genotypu CYP2C9*2*3. V jiné studii nebyl zjištěn žádný vliv polymorfismu CYP2C9 na farmakokinetiku losartanu nebo E-3174 po jednorázové perorální dávce 50 mg losartanu.

Irbesartan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 na neaktivní metabolit. Hallberg P a kol. randomizovali 115 pacientů s hypertenzí k léčbě atenololem nebo irbesartanem. Zjistili, že genotyp CYP2C9 predikoval odpověď BP na irbesartan a neměl žádný vliv na účinek atenololu.

Účel:

Účelem této studie je zhodnotit, zda polymorfismus CYP2C9 má významný klinický vliv na účinek losartanu a valsartanu na snížení krevního tlaku. Počasí má genetický význam při výběru správného ARB pro správného pacienta.

Metody

Pacienti:

Bude provedeno screeningové období, ve kterém pacienti s hypertenzí ve věku 18 let a více podstoupí genetické hodnocení na polymorfismus CYP2C9.

Pacienti před zařazením do studie podepíší písemný informovaný souhlas. Žádná další změna v léčebném režimu pacientů nebude provedena.

Studovat design:

Studie bude prospektivní nerandomizovaná studie. Všichni pacienti splňující kritéria pro zařazení a vyloučení budou léčeni losartanem 50 mg jednou denně po dobu jednoho měsíce. Po vymývací periodě jednoho týdne bude léčba losartanem nahrazena valsartanem 160 mg jednou denně. Pacienti budou hodnoceni na začátku a po léčbě losartanem a valsartanem. Pacienti podstoupí 24hodinové ambulantní monitorování TK na začátku, jeden měsíc po léčbě losartanem a jeden měsíc po léčbě valsartanem. Hladiny kreatininu a draslíku budou měřeny na začátku a jeden týden po každém podání léku bude odebrán vzorek krve pro měření poměru losartan/E-3174.

Genetické hodnocení:

Amplifikace polymerázové řetězové reakce bude provedena s použitím specifických primerů. Genotypizace polymorfních genů CYP2C9 bude provedena pomocí technologie real time PCR (RT PCR) se světelným cyklerem Roche. Postup je prováděn v uzavřeném systému, který snižuje možnost kontaminace.

Analýza losartanu a E-3174:

Stanovení losartanu a e-3174 bude prováděno za použití metody vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází (HPLC). Bude použit Hewlett Packard HP-1090 Series II.