骨ページェット病の家族の遺伝学的研究 (PAGET)

背景 : 骨ページェット病は、通常 40 歳以降に発症する遅発性骨疾患です。 この疾患は、浸透率が不完全な常染色体優性遺伝パターンで伝染します。 2002 年以来、骨のパジェット病に関与する最初の遺伝子 (SEQUESTOSOME 1 または SQSTM1) が知られています。 実際、エクソン 7 と 8 に位置するこの遺伝子の 14 の変異が、家族性疾患と散発性疾患で報告されています。 文献で研究されているサンプルのサイズは、表現型と遺伝子型の相関関係を確立するにはかなり小さいですが、これらの変異の存在は、疾患の早期発症とより広範な疾患に関連しているようです. しかし、これらの変異の存在だけではこの疾患の発症全体を説明するには不十分のようですが、機能分析はこれらの変異の実際の影響を理解するのに役立つ可能性があります。 遺伝学と、破骨細胞の核における PARANYXOVIRAL 封入体の観察との間の関連性は、実際には確立されていません。 遺伝子と環境の間の相互作用の仮説は、何人かの著者にとってもっともらしいかもしれません。

骨のパジェット病を患う 94 人の散発的なフランス人患者に関する研究の結果は、SQSTM1 遺伝子の 2 つの新しい突然変異の同定につながり、二重の SQSTM1 突然変異の存在を示しました。 この研究では、表現型の遺伝子型の相関関係が確立され、突然変異を持っている罹患者は診断時の年齢が若く、多骨症の関与があります。 この表現型と遺伝子型の相関関係は、合併症の発生を防ぐために早期治療の恩恵を受ける可能性のある、合併症のリスクがある近親者を標的にするのに役立つ主要な要素です。

主な目的 : 骨ページェット病の遺伝学的研究のために、家族性形態の骨ページェット病患者 15 名と、健康または罹患している血縁者 (合計約 100 人) をリクルートすること。 : DNA コレクション、RNA コレクションのための血液穿刺、血清コレクション、および骨リモデリング パラメータを研究するための尿コレクション。 DNA サンプルは、カナダ、ケベック州の LAVAL 大学病院センターの研究センターと協力して、骨のページェット病に関与する突然変異を検索するために使用されます。

包含および除外基準は、他の場所で説明されています。

プロトコルの説明:

- 影響を受けた患者の識別 (15 のインデックス ケース)。 初発例の包含訪問 : プロジェクトに関する情報と同意の署名、初発例の包含基準の検証、臨床試験、アンケートへの回答。 詳細な家系図と、本研究に参加するための第 2 等級までの近親者の発端者に与えられた情報。 血液穿刺と尿の収集、イメージングは​​、以前に行われていない場合にのみ、今後 3 か月以内に必要です。

骨のページェット病に罹患している、または健康な親戚のための包含訪問：プロジェクトに関する情報と同意の署名、包含基準の検証、臨床検査とアンケートへの回答、血液と尿の収集。 画像検査は、今後 3 か月以内に骨シンチグラフィーまたは頭蓋骨と骨盤の X 線検査を受ける健康な近親者にのみ必要です。 影響を受けた近親者については、以前に行われていない場合にのみ画像検査が必要です。

研究のために患者に実施された検査：

この研究に含まれる、健康な、または骨ページェット病に罹患している各個人は、生物学的検査（アルカリホスファターゼ、クレアチニン、およびガンマGT）と、過去10年間に認識されなかった場合は画像検査（骨シンチグラフィーおよび/またはX線撮影）を受ける必要があります。頭蓋骨と骨盤）。 DNA、RNA、血清サンプルを抽出するために血液穿刺が行われ、尿サンプルが収集されます。

メリットとリスク :

利点 : 骨のパジェット病の無症候性病変を検索するための生物学的および画像検査の実現は、さまざまな病因の骨病変を偶然に特定することにつながる可能性があります。特定。 近親者に SQSTM1 変異が同定されれば、合併症の発生を防ぐ早期治療につながる可能性があります。 実際、骨ページェット病の有効な治療法（ビスフォスフォネート）があります。 発端者にも、罹患した近親者にも利益はありません。

既知のリスク : 静脈血穿刺および骨シンチグラフィーおよび/またはレントゲンによる放射線照射による痛み。

患者数 : 骨ページェット病患者15名とその血縁度1度または2度の近親者、合わせて約100名。 この数は、募集の実現可能性と、それらの家族がケベック出身の家族との分析のためにプールされる可能性があり、連鎖分析によって新しい突然変異、新しいハプロタイプ、および/または新しい遺伝子を検出する力を高めることができるという事実に基づいています。

主な目的 : 新しい突然変異または既に同定された突然変異の新しいハプロタイプ、疾患の新しい遺伝子の新しい突然変異。

予期された結果 ：

• 家族性疾患における SQSTM1 突然変異の頻度によると、この遺伝子の突然変異は家系の 1/3、つまり約 5 家系で確認される可能性があります。 これらの家族では、ハプロタイプ研究により、P392L 変異を含む 2 つの主要なハプロタイプが示される可能性があります。 突然変異が同定されたこのファミリー材料は、表現型遺伝子型の相関関係を検索し、修飾因子 (遺伝的、後成的、環境的) を検索するのに役立つ可能性があります。
• 他の 10 の家族では、SQSTM1 変異は予想されません。 これらの家族は、遺伝的背景を持つ家族（フランス系カナダ人）にプールされる可能性があり、骨のパジェット病の他の遺伝子を含む可能性のあるゲノムの新しい領域を連鎖分析によって検出するのに十分な検出力に達する可能性があります.