Genetická studie rodin postižených Pagetovou chorobou kostí (PAGET)

Východiska: Pagetova choroba kostí je chronické onemocnění kostí s pozdním začátkem, obvykle po 40. roce života. Toto onemocnění se přenáší na dominantním autozomálním vzoru dědičnosti s neúplnou penetrací. Od roku 2002 je znám první gen (SEQUESTOSOME 1 nebo SQSTM1) zapojený do Pagetovy kostní choroby. Ve skutečnosti bylo hlášeno 14 mutací tohoto genu lokalizovaných v exonech 7 a 8 u familiárních forem onemocnění i u sporadických forem. Ačkoli je velikost vzorků studovaných v literatuře poměrně malá, aby bylo možné stanovit fenotypové genotypové korelace, zdá se, že přítomnost těchto mutací je spojena s časnějším nástupem onemocnění a rozsáhlejším onemocněním. Zdá se však, že přítomnost těchto mutací nepostačuje k vysvětlení celého vývoje onemocnění, ale funkční analýzy mohou pomoci pochopit skutečný účinek těchto mutací. Souvislost mezi genetikou a pozorováním PARANYXOVIROVÝCH inkluzí v jádře osteoklastů není ve skutečnosti prokázána. Hypotéza interakce mezi genem a prostředím může být přijatelná pro několik autorů.

Výsledky studie na 94 sporadických francouzských pacientech s Pagetovou kostní chorobou vedly k identifikaci dvou nových mutací genu SQSTM1 a prokázaly přítomnost dvojitých mutací SQSTM1. Tato studie stanovila fenotypové genotypové korelace, postižení jedinci, kteří jsou nositeli mutace, mají v době diagnózy nižší věk a polyostotické postižení. Tato fenotypová genotypová korelace je hlavním prvkem, který může pomoci zaměřit se na příbuzné s rizikem komplikací, kteří mohou mít prospěch z včasnější léčby, aby se zabránilo vzniku komplikací.

Primární cíl: získat 15 pacientů postižených Pagetovou kostní chorobou s familiární formou a jejich příbuzné zdravé nebo postižené až do druhého stupně relativnosti (celkem asi 100 jedinců) pro genetickou studii Pagetovy kostní choroby s : Odběr DNA, punkce krve pro odběr RNA, odběr séra a odběr moči ke studiu parametrů kostní remodelace. Vzorky DNA budou použity k hledání mutací podílejících se na Pagetově kostní chorobě ve spolupráci s výzkumným centrem univerzitního nemocničního centra v LAVAL, Quebec, Kanada.

Kritéria pro zařazení a vyloučení jsou popsána jinde.

Popis protokolu:

- Identifikace postižených pacientů (15 indexových případů). Inkluzní návštěva pro indexový případ: informace o projektu a podpis souhlasu, validace zařazovacích kritérií pro indexový případ, klinické vyšetření, odpovědi na dotazník. Podrobný rodokmen rodiny a informace poskytnuté k případu indexu pro příbuzné až do druhého stupně relativnosti pro účast v této studii. Punkce krve a odběr moči, zobrazení je vyžadováno v následujících třech měsících, pouze pokud nebylo provedeno dříve.

Zařazovací návštěva u příbuzného, ​​zdravého nebo postiženého Pagetovou kostní chorobou: Informace o projektu a podpis souhlasu, validace zařazovacích kritérií, klinické vyšetření a odpověď na dotazník, odběr krve a moči. Vyšetření je nutné pouze u zdravých příbuzných se scintigrafií kostí v následujících třech měsících nebo rentgenem lebky a pánve. U postižených příbuzných jsou zobrazovací testy vyžadovány pouze tehdy, pokud nebyly provedeny dříve.

Vyšetření realizovaná na pacientovi pro studii:

Každý jedinec, zdravý nebo postižený Pagetovou chorobou kostí, zahrnutý do této studie, musí podstoupit biologické testy (alkalické fosfatázy, kreatinin a gamaGT) a zobrazovací testy, pokud nebyly provedeny během posledních 10 let (kostní scintigrafie a/nebo rentgenové snímky lebka a pánev). Bude provedena krevní punkce k extrakci vzorků DNA, RNA a séra a budou odebrány vzorky moči.

Výhody a rizika:

Výhody: Realizace biologických a zobrazovacích vyšetření k hledání asymptomatických lézí Pagetovy kostní choroby může vést k náhodné identifikaci kostních lézí různé etiologie, jejichž léčba a sledování mohou být pro příbuzné prospěšné, ale druh přínosu není určitý. Identifikace mutace SQSTM1 u příbuzného může vést k dřívější léčbě, která může zabránit vzniku komplikací. Ve skutečnosti existuje účinná léčba Pagetovy kostní choroby (bisfosfonáty). Neexistuje žádný přínos pro případ indexu ani pro postižené příbuzné.

Známá rizika: Bolest způsobená propíchnutím žilní krve a ozářením pomocí kostní scintigrafie a/nebo rentgenových snímků.

Počty pacientů : 15 pacientů postižených Pagetovou kostní chorobou a jejich příbuzní na prvním nebo druhém stupni relativního vztahu, celkem asi 100 jedinců. Toto číslo je založeno na proveditelnosti náboru a na skutečnosti, že tyto rodiny mohou být spojeny pro analýzu s rodinami z Quebecu a umožní zvýšit schopnost detekovat pomocí vazebné analýzy nové mutace, nové haplotypy a/nebo nové geny.

Hlavní cíl : Nové mutace nebo nové haplotypy již identifikovaných mutací, nové mutace nových genů onemocnění.

Očekávané výsledky :

• Podle četnosti mutací SQSTM1 u familiárních forem onemocnění může být mutace tohoto genu identifikována u 1/3 rodin, tj. cca 5 rodin. V těchto rodinách může studie haplotypů ukázat dva hlavní haplotypy obsahující mutaci P392L. Tento materiál rodiny s identifikovanou mutací může být užitečný pro hledání fenotypové genotypové korelace a pro hledání modifikačních faktorů (genetické, epigenetické, environmentální).
• V 10 dalších rodinách se neočekávají žádné mutace SQSTM1. Tyto rodiny mohou být sloučeny do rodin s genetickým pozadím (francouzský Kanaďan), které mohou umožnit dosažení dostatečné síly k detekci vazebnou analýzou nových oblastí genomu, které mohou obsahovat jiný gen Pagetovy kostní choroby.