Étude génétique des familles touchées par la maladie osseuse de Paget (PAGET)

Contexte : La maladie osseuse de Paget est une maladie osseuse chronique d'apparition tardive, généralement après l'âge de 40 ans. Cette maladie se transmet selon un mode de transmission autosomique dominant avec pénétrance incomplète. Depuis 2002, le premier gène (SEQUESTOSOME 1 ou SQSTM1) impliqué dans la maladie osseuse de Paget est connu. En effet, 14 mutations de ce gène localisées dans les exons 7 et 8 ont été rapportées dans des formes familiales de la maladie ainsi que dans des formes sporadiques. Bien que la taille des échantillons étudiés dans la littérature soit assez petite pour établir des corrélations phénotype génotype, il semble que la présence de ces mutations soit associée à une apparition plus précoce de la maladie et à une maladie plus étendue. Cependant, la présence de ces mutations ne semble pas suffisante pour expliquer l'ensemble du développement de la maladie, mais des analyses fonctionnelles peuvent aider à comprendre l'effet réel de ces mutations. Le lien entre la génétique et l'observation d'inclusions de PARANYXOVIRAUX dans le noyau des ostéoclastes n'est pas réellement établi. L'hypothèse d'une interaction entre gène et environnement peut être plausible pour plusieurs auteurs.

Les résultats d'une étude sur 94 patients français sporadiques atteints de la maladie osseuse de Paget ont conduit à l'identification de deux nouvelles mutations du gène SQSTM1 et ont montré la présence de doubles mutations SQSTM1. Cette étude a établi des corrélations phénotype génotype, les individus atteints porteurs d'une mutation ont un âge plus jeune au diagnostic et une atteinte polyostotique. Cette corrélation phénotype génotype est un élément majeur qui peut aider à cibler les proches à risque de complications, qui peuvent bénéficier d'un traitement plus précoce pour prévenir la survenue de complications.

Objectif principal : recruter 15 patients atteints de la maladie osseuse de Paget, de forme familiale, et leurs proches sains ou atteints, jusqu'au second degré de parenté (total d'environ 100 individus) pour une étude génétique sur la maladie osseuse de Paget avec : prélèvement d'ADN, ponction sanguine pour le prélèvement d'ARN, prélèvement de sérum et prélèvement urinaire pour étudier les paramètres du remodelage osseux. Des échantillons d'ADN seront utilisés pour rechercher des mutations impliquées dans la maladie osseuse de Paget en collaboration avec le centre de recherche du Centre Hospitalier Universitaire de LAVAL, Québec, Canada.

Les critères d'inclusion et d'exclusion sont décrits ailleurs.

Description du protocole :

- Identification des patients atteints (15 cas index). Visite d'inclusion du cas index : information sur le projet et signature du consentement, validation des critères d'inclusion du cas index, examen clinique, réponses au questionnaire. Pedigree familial détaillé et informations fournies au cas index pour les parents jusqu'au deuxième degré de parenté pour la participation à la présente étude. Ponction sanguine et prélèvement urinaire, l'imagerie n'est requise dans les trois prochains mois que si elle n'a pas été effectuée auparavant.

Visite d'inclusion du proche, sain ou atteint de la maladie osseuse de Paget : Information sur le projet et signature du consentement, validation des critères d'inclusion, examen clinique et réponse au questionnaire, prélèvement sanguin et urinaire. L'imagerie n'est requise que pour les parents en bonne santé avec une scintigraphie osseuse dans les trois prochains mois ou des radiographies du crâne et du bassin. Pour les proches concernés, les tests d'imagerie ne sont nécessaires que lorsqu'ils n'ont pas été effectués auparavant.

Examens réalisés sur le patient pour l'étude :

Chaque individu, sain ou atteint de la maladie osseuse de Paget, inclus dans cette étude, doit subir des tests biologiques (phosphatases alcalines, créatinine et gammaGT) et des tests d'imagerie s'ils n'ont pas été réalisés au cours des 10 dernières années (scintigraphie osseuse et/ou radiographies du crâne et bassin). Une ponction sanguine sera effectuée pour extraire des échantillons d'ADN, d'ARN et de sérum et des échantillons urinaires seront prélevés.

Avantages et risques :

Bénéfices : La réalisation d'examens biologiques et d'imagerie pour rechercher des lésions osseuses asymptomatiques de la maladie de Paget, peut conduire à identifier fortuitement des lésions osseuses d'étiologies diverses, dont le traitement et le suivi peuvent être bénéfiques pour les proches, mais dont le type de bénéfice n'est pas certain. L'identification d'une mutation SQSTM1 chez un parent peut conduire à un traitement plus précoce qui peut prévenir la survenue de complications. En effet, il existe un traitement médical efficace de la maladie osseuse de Paget (bisphosphonates). Il n'y a aucun avantage pour le cas index, ni pour les proches touchés.

Risques connus : Douleur due à la ponction sanguine veineuse et irradiation avec la scintigraphie osseuse et/ou radiographies.

Effectif des patients : 15 patients atteints de la maladie osseuse de Paget et leurs proches au premier ou deuxième degré de parenté, sur un total d'environ 100 individus. Ce nombre est basé sur la faisabilité du recrutement et sur le fait que ces familles peuvent être regroupées pour l'analyse avec des familles du Québec et permettra d'augmenter la puissance de détection par analyse de liaison de nouvelles mutations, de nouveaux haplotypes et/ou de nouveaux gènes.

Objectif principal : Nouvelles mutations ou nouveaux haplotypes de mutations déjà identifiées, nouvelles mutations de nouveaux gènes de la maladie.

Résultats attendus :

• Selon la fréquence des mutations SQSTM1 dans les formes familiales de la maladie, une mutation de ce gène peut être identifiée dans 1/3 des familles, soit environ 5 familles. Dans ces familles, l'étude des haplotypes peut montrer deux haplotypes majeurs contenant la mutation P392L. Ce matériel familial avec mutation identifiée peut être utile pour rechercher une corrélation phénotype génotype et pour rechercher des facteurs modificateurs (génétiques, épigénétiques, environnementaux).
• Dans les 10 autres familles, aucune mutation SQSTM1 n'est attendue. Ces familles peuvent être regroupées dans des familles ayant le bagage génétique (canadien français), ce qui peut permettre d'atteindre une puissance suffisante pour détecter par analyse de liaison de nouvelles régions du génome susceptibles de contenir un autre gène de la maladie osseuse de Paget.