Genetische studie van families die getroffen zijn door de botziekte van Paget (PAGET)

Achtergrond: De botziekte van Paget is een chronische botaandoening die laat begint, meestal na de leeftijd van 40 jaar. Deze ziekte wordt overgedragen via een dominant autosomaal overervingspatroon met onvolledige penetrantie. Sinds 2002 is het eerste gen (SEQUESTOSOME 1 of SQSTM1) bekend dat betrokken is bij de botziekte van Paget. In feite zijn 14 mutaties van dit gen in exons 7 en 8 gerapporteerd in zowel familiale vormen van de ziekte als in sporadische vormen. Hoewel de grootte van de in de literatuur bestudeerde monsters vrij klein is om fenotype-genotype-correlaties vast te stellen, lijkt het erop dat de aanwezigheid van die mutaties verband houdt met een eerder begin van de ziekte en een uitgebreidere ziekte. De aanwezigheid van die mutaties lijkt echter niet voldoende om de hele ontwikkeling van de ziekte te verklaren, maar functionele analyses kunnen helpen om het werkelijke effect van die mutaties te begrijpen. Het verband tussen de genetica en de waarneming van PARANYXOVIRAL-insluitsels in de kern van osteoclasten is niet echt vastgesteld. De hypothese van een interactie tussen gen en omgeving kan voor meerdere auteurs plausibel zijn.

De resultaten van een onderzoek bij 94 sporadische Franse patiënten met de botziekte van Paget leidden tot de identificatie van twee nieuwe mutaties van het SQSTM1-gen en toonden de aanwezigheid van dubbele SQSTM1-mutaties aan. Deze studie stelde fenotype-genotype-correlaties vast, getroffen individuen die een mutatie dragen, hebben een jongere leeftijd bij diagnose en een polyostotische betrokkenheid. Deze correlatie tussen fenotype en genotype is een belangrijk element dat kan helpen bij het richten op familieleden die risico lopen op complicaties, die baat kunnen hebben bij een eerdere behandeling om complicaties te voorkomen.

Primaire doelstelling: 15 patiënten rekruteren die getroffen zijn door de botziekte van Paget, met een familiale vorm, en hun verwanten gezond of aangetast, tot de tweede graad van verwantschap (in totaal ongeveer 100 personen) voor een genetische studie naar de botziekte van Paget met : DNA-afname, bloedpunctie voor RNA-afname, serumafname en urineafname om de parameters voor botremodellering te bestuderen. DNA-monsters zullen worden gebruikt om te zoeken naar mutaties die betrokken zijn bij de botziekte van Paget in samenwerking met het onderzoekscentrum van het Universitair Ziekenhuiscentrum van LAVAL, Quebec, Canada.

In- en exclusiecriteria worden elders beschreven.

Beschrijving van het protocol:

- Identificatie van de getroffen patiënten (15 indexgevallen). Inclusiebezoek voor de indexcase: informatie over het project en ondertekening van de toestemming, validatie van de opnamecriteria voor de indexcase, klinisch onderzoek, antwoorden op de vragenlijst. Gedetailleerde stamboom van de familie en informatie gegeven aan het indexgeval voor de familieleden tot de tweede graad van verwantschap voor deelname aan de huidige studie. Bloedpunctie en urineverzameling, beeldvorming is alleen vereist in de komende drie maanden als dit niet eerder is gedaan.

Inclusiebezoek voor het familielid, gezond of getroffen door de botziekte van Paget: informatie over het project en ondertekening van de toestemming, validatie van de inclusiecriteria, klinisch onderzoek en antwoord op de vragenlijst, bloed- en urineverzameling. Beeldvorming is alleen vereist voor gezonde familieleden met botscintigrafie in de komende drie maanden of schedel- en bekkenradiografieën. Voor de getroffen familieleden zijn beeldvormingstests alleen vereist als ze niet eerder zijn gedaan.

Examens uitgevoerd op de patiënt voor de studie:

Elk individu, gezond of aangetast door de botziekte van Paget, opgenomen in deze studie, moet biologische tests ondergaan (alkaliënfosfatasen, creatinine en gammaGT) en beeldvormingstests als deze de afgelopen 10 jaar niet zijn uitgevoerd (botscintigrafie en/of röntgenfoto's van de schedel en bekken). Bloedpunctie zal worden gedaan om DNA-, RNA- en serummonsters te extraheren en er zullen urinemonsters worden verzameld.

Voordelen en risico's:

Voordelen: De realisatie van biologische en beeldvormingsonderzoeken om te zoeken naar asymptomatische laesies van de botziekte van Paget, kan leiden tot het toevallig identificeren van botlaesies van verschillende etiologieën, welke behandeling en follow-up gunstig kunnen zijn voor de familieleden, maar het soort voordeel is dat niet zeker. De identificatie van een SQSTM1-mutatie bij een familielid kan leiden tot een eerdere behandeling die het optreden van complicaties kan voorkomen. Er is inderdaad een efficiënte medische behandeling voor de botziekte van Paget (bisfosfonaten). Er is geen voordeel voor het indexgeval, noch voor de getroffen familieleden.

Bekende risico's: Pijn door aderpunctie en bestraling met botscintigrafie en/of röntgenfoto's.

Aantal patiënten: 15 patiënten met de botziekte van Paget en hun verwanten in de eerste of tweede graad van verwantschap, in totaal ongeveer 100 personen. Dit aantal is gebaseerd op de haalbaarheid van de rekrutering en op het feit dat die families voor de analyse kunnen worden gepoold met families uit Quebec en zal het mogelijk maken om door middel van koppelingsanalyse nieuwe mutaties, nieuwe haplotypes en/of nieuwe genen te detecteren.

Hoofddoel : Nieuwe mutaties of nieuwe haplotypes van reeds geïdentificeerde mutaties, nieuwe mutaties van nieuwe genen van de ziekte.

Verwachte resultaten :

• Afhankelijk van de frequentie van de SQSTM1-mutaties in familiale vormen van de ziekte, kan een mutatie in dit gen worden geïdentificeerd in 1/3 van de families, dwz ongeveer 5 families. In die families kan de haplotypestudie twee belangrijke haplotypes laten zien die de P392L-mutatie bevatten. Dit familiemateriaal met geïdentificeerde mutatie kan nuttig zijn om te zoeken naar fenotype genotype-correlatie en om te zoeken naar modificerende factoren (genetisch, epigenetisch, omgevingsfactoren).
• In de 10 andere families worden geen SQSTM1-mutaties verwacht. Die families kunnen worden samengevoegd tot families met de genetische achtergrond (Frans-Canadees), die het mogelijk kunnen maken een voldoende vermogen te bereiken om door koppelingsanalyse nieuwe regio's van het genoom te detecteren die een ander gen van de botziekte van Paget kunnen bevatten.