Geneettinen tutkimus perheistä, joilla on Pagetin luutauti (PAGET)

Tausta: Pagetin luutauti on krooninen luuston sairaus, joka alkaa myöhään, yleensä 40 vuoden iän jälkeen. Tämä sairaus tarttuu hallitsevalla autosomaalisella perinnöllisyydellä, jonka penetranssi on epätäydellinen. Vuodesta 2002 lähtien on tunnettu ensimmäinen Pagetin luutautiin osallistuva geeni (SEQUESTOSOME 1 tai SQSTM1). Itse asiassa tämän geenin 14 mutaatiota, jotka sijaitsevat eksoneissa 7 ja 8, on raportoitu sairauden perhemuodoissa sekä satunnaisissa muodoissa. Vaikka kirjallisuudessa tutkittujen näytteiden koko on melko pieni fenotyyppigenotyyppikorrelaatioiden toteamiseksi, näyttää siltä, ​​​​että näiden mutaatioiden esiintyminen liittyy sairauden aikaisempaan alkamiseen ja laajempaan sairauteen. Näiden mutaatioiden läsnäolo ei kuitenkaan näytä riittävän selittämään taudin koko kehitystä, mutta toiminnalliset analyysit voivat auttaa ymmärtämään näiden mutaatioiden todellista vaikutusta. Genetiikan ja osteoklastien ytimessä olevien PARANYXOVIRAL-inkluusioiden havainnoinnin välistä yhteyttä ei ole varsinaisesti vahvistettu. Hypoteesi geenin ja ympäristön vuorovaikutuksesta voi olla uskottava useille kirjoittajille.

Tutkimuksen tulokset 94 satunnaisesta ranskalaisesta potilaasta, joilla oli Pagetin luutauti, johtivat kahden uuden SQSTM1-geenin mutaation tunnistamiseen ja osoittivat kaksois-SQSTM1-mutaatioiden esiintymisen. Tämä tutkimus vahvisti fenotyyppigenotyyppikorrelaatiot, sairastuneilla yksilöillä, joilla on mutaatio, on nuorempi ikä diagnoosissa ja polyostoottinen osallisuus. Tämä fenotyypin genotyyppikorrelaatio on tärkeä elementti, joka voi auttaa kohdistamaan komplikaatioriskissä oleviin sukulaisiin, jotka voivat hyötyä aikaisemmasta hoidosta komplikaatioiden estämiseksi.

Ensisijainen tavoite: värvätä 15 potilasta, joilla on Pagetin luutauti, ja heidän sukulaisensa ovat terveitä tai sairaita, toiselle suhteellisuusasteelle asti (yhteensä noin 100 yksilöä) Pagetin luutaudin geneettiseen tutkimukseen. : DNA-keräys, veripunktio RNA-keräystä varten, seerumin kerääminen ja virtsan kerääminen luun uudelleenmuotoiluparametrien tutkimiseksi. DNA-näytteitä käytetään Pagetin luutautiin liittyvien mutaatioiden etsimiseen yhteistyössä Kanadan Quebecin LAVALin yliopistollisen sairaalakeskuksen tutkimuskeskuksen kanssa.

Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on kuvattu muualla.

Protokollan kuvaus:

- Sairastuneiden potilaiden tunnistaminen (15 indeksitapausta). Indeksitapauksen sisällyttäminen: tiedot hankkeesta ja suostumuksen allekirjoitus, indeksitapauksen sisällyttämiskriteerien validointi, kliininen tutkimus, vastaukset kyselyyn. Yksityiskohtainen sukutaulu ja indeksitapaukseen annetut tiedot sukulaisille toiselle sukulaisuusasteelle osallistumista varten. Veripunktio ja virtsanotto, kuvantaminen tarvitaan seuraavien kolmen kuukauden aikana vain, jos niitä ei ole aiemmin tehty.

Inkluusiokäynti sukulaiselle, terveelle tai Pagetin luutautia sairastavalle: Tiedot hankkeesta ja suostumuksen allekirjoitus, sisällyttämiskriteerien validointi, kliininen tutkimus ja vastaus kyselyyn, veren ja virtsan keräys. Kuvausta tarvitaan vain terveiltä sukulaisilta, joille on tehty luutuike seuraavan kolmen kuukauden aikana tai kallon ja lantion röntgenkuvat. Sairastuneilta sukulaisilta vaaditaan kuvantamistestiä vain, jos niitä ei ole aiemmin tehty.

Potilaalle tehdyt tutkimukset tutkimusta varten:

Jokaiselle tässä tutkimuksessa mukana olevalle terveelle tai Pagetin luutautia sairastavalle yksilölle on suoritettava biologiset testit (alkalifosfataasit, kreatiniini ja gammaGT) ja kuvantamistestit, jos niitä ei ole tehty viimeisten 10 vuoden aikana (luun tuike ja/tai röntgenkuvat). kallo ja lantio). Veripunktio tehdään DNA-, RNA- ja seeruminäytteiden erottamiseksi ja virtsanäytteitä kerätään.

Hyödyt ja riskit:

Edut: Biologisten ja kuvantamistutkimusten toteuttaminen Pagetin luuston oireettomien leesioiden etsimiseksi voi johtaa sattumanvaraisesti eri etiologioiden luuvaurioiden tunnistamiseen, joiden hoidosta ja seurannasta voi olla hyötyä omaisille, mutta hyöty ei ole varma. SQSTM1-mutaation tunnistaminen sukulaisessa voi johtaa aikaisempaan hoitoon, joka voi estää komplikaatioiden esiintymisen. Pagetin luutautiin on todellakin olemassa tehokas lääketieteellinen hoito (bisfosfonaatit). Siitä ei ole hyötyä indeksitapaukselle eikä asianomaisille omaisille.

Tunnetut riskit: Kipu laskimonsisäisen veren pistosta ja luun tuikekuvauksesta ja/tai röntgenkuvista johtuvasta säteilytyksestä.

Potilasmäärät: 15 potilasta, joilla on Pagetin luutauti ja heidän sukulaisensa ensimmäisellä tai toisella sukulaisuusasteella, yhteensä noin 100 henkilöä. Tämä luku perustuu rekrytoinnin toteutettavuuteen ja siihen tosiasiaan, että kyseiset perheet voidaan yhdistää analyysiä varten Quebecin perheiden kanssa, ja sen avulla voidaan lisätä kykyä havaita kytkentäanalyysillä uusia mutaatioita, uusia haplotyyppejä ja/tai uusia geenejä.

Päätavoite: Uudet mutaatiot tai jo tunnistettujen mutaatioiden uudet haplotyypit, taudin uusien geenien uudet mutaatiot.

Odotetut tulokset :

• SQSTM1-mutaatioiden esiintymistiheyden mukaan taudin perhemuodoissa tämän geenin mutaatio voidaan tunnistaa 1/3:ssa perheistä eli noin viidestä perheestä. Näissä perheissä haplotyyppitutkimus voi osoittaa kaksi suurta haplotyyppiä, jotka sisältävät P392L-mutaation. Tämä perhemateriaali, jossa on tunnistettu mutaatio, voi olla hyödyllinen fenotyypin genotyyppikorrelaation ja modifioivien tekijöiden (geneettisten, epigeneettisten, ympäristöllisten) etsimiseen.
• Kymmenessä muussa perheessä ei odoteta SQSTM1-mutaatioita. Nämä perheet voidaan yhdistää perheiksi, joilla on geneettinen tausta (ranskalainen kanadalainen), jotka voivat antaa riittävän voiman havaita kytkentäanalyysin avulla genomin uusia alueita, jotka voivat sisältää toisen Pagetin luutaudin geenin.