Estudio genético de familias afectadas por la enfermedad ósea de Paget (PAGET)

Antecedentes: la enfermedad ósea de Paget es un trastorno óseo crónico de aparición tardía, generalmente después de los 40 años. Esta enfermedad se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta. Desde 2002 se conoce el primer gen (SEQUESTOSOME 1 o SQSTM1) implicado en la enfermedad ósea de Paget. De hecho, se han reportado 14 mutaciones de este gen ubicado en los exones 7 y 8 tanto en formas familiares de la enfermedad como en formas esporádicas. Aunque el tamaño de las muestras estudiadas en la literatura es bastante pequeño para establecer correlaciones fenotipo genotipo, parece que la presencia de esas mutaciones se asocia con un inicio más temprano de la enfermedad y una enfermedad más extensa. Sin embargo, la presencia de esas mutaciones no parece suficiente para explicar todo el desarrollo de la enfermedad, pero los análisis funcionales pueden ayudar a comprender el efecto real de esas mutaciones. El vínculo entre la genética y la observación de inclusiones PARANYXOVIRAL en el núcleo de los osteoclastos no está realmente establecido. La hipótesis de una interacción entre gen y ambiente puede ser plausible para varios autores.

Los resultados de un estudio en 94 pacientes franceses esporádicos con enfermedad ósea de Paget llevaron a la identificación de dos nuevas mutaciones del gen SQSTM1 y mostraron la presencia de mutaciones dobles en SQSTM1. Este estudio estableció correlaciones fenotipo genotipo, los afectados que portan una mutación tienen una edad más joven al diagnóstico y una afectación poliostótica. Esta correlación fenotipo genotipo es un elemento importante que puede ayudar a orientar a los familiares en riesgo de complicaciones, quienes pueden beneficiarse de un tratamiento más temprano para prevenir la aparición de complicaciones.

Objetivo primario : reclutar 15 pacientes afectados por la enfermedad ósea de Paget, con forma familiar, y sus familiares sanos o afectados, hasta el segundo grado de parentesco (un total de unos 100 individuos) para un estudio genético de la enfermedad ósea de Paget con : Recogida de ADN, punción de sangre para recogida de ARN, recogida de suero y recogida de orina para estudiar los parámetros de remodelado óseo. Las muestras de ADN se utilizarán para buscar mutaciones involucradas en la enfermedad ósea de Paget en colaboración con el centro de investigación del centro hospitalario universitario de LAVAL, Quebec, Canadá.

Los criterios de inclusión y exclusión se describen en otra parte.

Descripción del protocolo:

- Identificación de los pacientes afectados (15 casos índice). Visita de inclusión del caso índice: información del proyecto y firma del consentimiento, validación de los criterios de inclusión del caso índice, examen clínico, respuestas al cuestionario. Árbol genealógico familiar detallado e información entregada al caso índice para los familiares hasta el segundo grado de parentesco para la participación en el presente estudio. Punción de sangre y recolección de orina, se requiere imagen en los próximos tres meses solo si no se realizó previamente.

Visita de inclusión del familiar, sano o afectado por la enfermedad ósea de Paget: Información del proyecto y firma del consentimiento, validación de los criterios de inclusión, examen clínico y respuesta al cuestionario, extracción de sangre y orina. Las imágenes se requieren solo para familiares sanos con gammagrafía ósea en los próximos tres meses o radiografías de cráneo y pelvis. Para los familiares afectados, las pruebas de imagen son necesarias sólo cuando no se hayan realizado previamente.

Exámenes realizados al paciente para el estudio:

Cada individuo, sano o afectado por la enfermedad ósea de Paget, incluido en este estudio, debe someterse a pruebas biológicas (fosfatasas alcalinas, creatinina y gammaGT) y pruebas de imagen si no se ha realizado en los últimos 10 años (gammagrafía ósea y/o radiografías del cráneo y pelvis). Se realizará una punción de sangre para extraer muestras de ADN, ARN y suero y se recogerán muestras de orina.

Beneficios y riesgos:

Beneficios: La realización de exámenes biológicos y de imagen para la búsqueda de lesiones asintomáticas de la enfermedad ósea de Paget, puede llevar a identificar fortuitamente lesiones óseas de diversas etiologías, cuyo tratamiento y seguimiento puede ser beneficioso para los familiares, pero el tipo de beneficio no lo es. determinado. La identificación de una mutación SQSTM1 en un familiar puede conducir a un tratamiento más temprano que puede prevenir la aparición de complicaciones. De hecho, existe un tratamiento médico eficaz para la enfermedad ósea de Paget (bisfosfonatos). No hay beneficio para el caso índice, ni para los familiares afectados.

Riesgos conocidos: Dolor por punción de sangre venosa e irradiación con gammagrafía y/o radiografías óseas.

Número de pacientes: 15 pacientes afectados por la enfermedad ósea de Paget y sus familiares en primer o segundo grado de parentesco, en un total de unos 100 individuos. Este número se basa en la viabilidad del reclutamiento y en el hecho de que esas familias pueden agruparse para el análisis con familias de Quebec y permitirán aumentar el poder para detectar mediante análisis de ligamiento nuevas mutaciones, nuevos haplotipos y/o nuevos genes.

Objetivo principal: Nuevas mutaciones o nuevos haplotipos de mutaciones ya identificadas, nuevas mutaciones de nuevos genes de la enfermedad.

Resultados previstos :

• Según la frecuencia de las mutaciones SQSTM1 en las formas familiares de la enfermedad, se puede identificar una mutación en este gen en 1/3 de las familias, es decir, unas 5 familias. En esas familias, el estudio de haplotipos puede mostrar dos haplotipos principales que contienen la mutación P392L. Este material familiar con mutación identificada puede ser útil para buscar correlación fenotipo genotipo y para buscar factores modificadores (genéticos, epigenéticos, ambientales).
• En las otras 10 familias, no se esperan mutaciones de SQSTM1. Esas familias pueden agruparse en familias con antecedentes genéticos (canadiense francés), que pueden permitir alcanzar un poder suficiente para detectar mediante análisis de ligamiento nuevas regiones del genoma que pueden contener otro gen de la enfermedad ósea de Paget.