Studio genetico delle famiglie affette dalla malattia ossea di Paget (PAGET)

Sfondo: la malattia ossea di Paget è una malattia ossea cronica con un esordio tardivo, di solito dopo i 40 anni. Questa malattia è trasmessa su un modello autosomico dominante di ereditarietà con penetranza incompleta. Dal 2002 è noto il primo gene (SEQUESTOSOME 1 o SQSTM1) coinvolto nella malattia ossea di Paget. In realtà, 14 mutazioni di questo gene localizzate negli esoni 7 e 8 sono state riportate nelle forme familiari della malattia così come nelle forme sporadiche. Sebbene le dimensioni dei campioni studiati in letteratura siano piuttosto piccole per stabilire correlazioni fenotipo-genotipo, sembra che la presenza di tali mutazioni sia associata a un'insorgenza precoce della malattia ea una malattia più estesa. Tuttavia, la presenza di tali mutazioni non sembra sufficiente a spiegare l'intero sviluppo della malattia, ma le analisi funzionali possono aiutare a comprendere il reale effetto di tali mutazioni. Il legame tra la genetica e l'osservazione delle inclusioni PARANYXOVIRAL nel nucleo degli osteoclasti non è effettivamente stabilito. L'ipotesi di un'interazione tra gene e ambiente può essere plausibile per diversi autori.

I risultati di uno studio su 94 pazienti francesi sporadici con malattia ossea di Paget hanno portato all'identificazione di due nuove mutazioni del gene SQSTM1 e hanno mostrato la presenza di doppie mutazioni SQSTM1. Questo studio ha stabilito correlazioni genotipo fenotipo, gli individui affetti che portano una mutazione hanno un'età più giovane alla diagnosi e un coinvolgimento poliostotico. Questa correlazione genotipo fenotipo è un elemento importante che può aiutare a individuare i parenti a rischio di complicanze, che possono beneficiare di un trattamento precedente per prevenire l'insorgenza di complicanze.

Obiettivo primario: reclutare 15 pazienti affetti da malattia ossea di Paget, con forma familiare, e loro parenti sani o affetti, fino al secondo grado di parentela (in totale circa 100 individui) per uno studio genetico sulla malattia ossea di Paget con : Prelievo del DNA, prelievo ematico per il prelievo dell'RNA, prelievo del siero e prelievo delle urine per lo studio dei parametri di rimodellamento osseo. Campioni di DNA verranno utilizzati per la ricerca di mutazioni coinvolte nella malattia ossea di Paget in collaborazione con il centro di ricerca del centro ospedaliero universitario di LAVAL, Quebec, Canada.

I criteri di inclusione ed esclusione sono descritti altrove.

Descrizione del protocollo:

- Identificazione dei pazienti affetti (15 casi indice). Visita di inclusione per il caso indice: informazioni sul progetto e firma del consenso, validazione dei criteri di inclusione per il caso indice, esame clinico, risposte al questionario. pedigree familiare dettagliato e informazioni fornite al caso indice per i parenti fino al secondo grado di parentela per la partecipazione al presente studio. La puntura del sangue e la raccolta delle urine, l'imaging è richiesto nei prossimi tre mesi solo se non precedentemente eseguito.

Visita di inclusione per il parente, sano o affetto da malattia ossea di Paget: Informazioni sul progetto e firma del consenso, validazione dei criteri di inclusione, esame clinico e risposta al questionario, prelievo ematico e delle urine. L'imaging è richiesto solo per i parenti sani con scintigrafia ossea nei prossimi tre mesi o radiografie del cranio e del bacino. Per i parenti affetti, i test di imaging sono richiesti solo quando non sono stati eseguiti in precedenza.

Esami realizzati sul paziente per lo studio:

Ogni individuo, sano o affetto da malattia ossea di Paget, incluso in questo studio, deve essere sottoposto a test biologici (fosfatasi alcaline, creatinina e gammaGT) e test di imaging se non eseguiti negli ultimi 10 anni (scintigrafia ossea e/o radiografie del cranio e bacino). Verrà eseguita una puntura di sangue per estrarre DNA, RNA e campioni di siero e verranno raccolti campioni di urina.

Vantaggi e rischi:

Benefici: la realizzazione di esami biologici e di imaging per la ricerca di lesioni ossee asintomatiche del morbo di Paget, può portare a identificare fortuitamente lesioni ossee di varie eziologie, il cui trattamento e follow-up possono essere vantaggiosi per i parenti, ma il tipo di beneficio non lo è certo. L'identificazione di una mutazione SQSTM1 in un parente può portare a un trattamento precedente che può prevenire l'insorgenza di complicanze. In effetti, esiste un trattamento medico efficace per la malattia ossea di Paget (bifosfonati). Non vi è alcun vantaggio per il caso indice, né per i parenti interessati.

Rischi noti: Dolore dovuto alla puntura di sangue venoso e irradiazione con scintigrafia ossea e/o radiografie.

Numero di pazienti: 15 pazienti affetti da malattia ossea di Paget e loro parenti di primo o secondo grado di parentela, per un totale di circa 100 individui. Questo numero si basa sulla fattibilità del reclutamento e sul fatto che tali famiglie possono essere raggruppate per l'analisi con famiglie del Quebec e consentirà di aumentare il potere di rilevare mediante analisi di linkage nuove mutazioni, nuovi aplotipi e/o nuovi geni.

Obiettivo principale: nuove mutazioni o nuovi aplotipi di mutazioni già identificate, nuove mutazioni di nuovi geni della malattia.

Risultati aspettati :

• Secondo la frequenza delle mutazioni SQSTM1 nelle forme familiari della malattia, una mutazione in questo gene può essere identificata in 1/3 delle famiglie, cioè circa 5 famiglie. In quelle famiglie, lo studio sugli aplotipi può mostrare due principali aplotipi contenenti la mutazione P392L. Questo materiale familiare con mutazione identificata può essere utile per ricercare correlazioni fenotipo genotipo e per ricercare fattori modificatori (genetici, epigenetici, ambientali).
• Nelle altre 10 famiglie non sono previste mutazioni SQSTM1. Tali famiglie possono essere raggruppate con famiglie con background genetico (francese canadese), che possono consentire di raggiungere una potenza sufficiente per rilevare mediante analisi di linkage nuove regioni del genoma che possono contenere un altro gene della malattia ossea di Paget.