Генетическое исследование семей, затронутых костной болезнью Педжета (PAGET)

Актуальность: Болезнь Педжета костей представляет собой хроническое заболевание костей с поздним началом, обычно после 40 лет. Это заболевание передается по доминантному аутосомному типу наследования с неполной пенетрантностью. С 2002 года известен первый ген (SEQUESTOSOME 1 или SQSTM1), участвующий в костной болезни Педжета. Действительно, 14 мутаций этого гена, расположенных в экзонах 7 и 8, описаны как при семейных, так и при спорадических формах заболевания. Хотя размер выборок, изученных в литературе, довольно мал, чтобы установить корреляции фенотипа и генотипа, кажется, что наличие этих мутаций связано с более ранним началом заболевания и более распространенным заболеванием. Однако наличие этих мутаций кажется недостаточным для объяснения всего развития болезни, но функциональный анализ может помочь понять реальный эффект этих мутаций. Связь между генетикой и наблюдением включений ПАРАНИКСОВИРОВ в ядрах остеокластов фактически не установлена. Гипотеза взаимодействия между геном и окружающей средой может быть правдоподобной для нескольких авторов.

Результаты исследования 94 спорадических французских пациентов с костной болезнью Педжета привели к выявлению двух новых мутаций гена SQSTM1 и показали наличие двойных мутаций SQSTM1. Это исследование установило корреляции фенотипа и генотипа, больные люди, несущие мутацию, имеют более молодой возраст при постановке диагноза и полиоссальное поражение. Эта корреляция фенотипа и генотипа является основным элементом, который может помочь нацелиться на родственников, подверженных риску осложнений, которым может помочь более раннее лечение для предотвращения возникновения осложнений.

Основная цель: набрать 15 пациентов, страдающих костной болезнью Педжета, с семейной формой, и их родственников, здоровых или больных, до второй степени родства (всего около 100 человек) для генетического исследования костной болезни Педжета с : сбор ДНК, пункция крови для сбора РНК, сбор сыворотки и сбор мочи для изучения параметров ремоделирования костей. Образцы ДНК будут использованы для поиска мутаций, связанных с болезнью Педжета костей, в сотрудничестве с исследовательским центром университетского больничного центра LAVAL, Квебек, Канада.

Критерии включения и исключения описаны в другом месте.

Описание протокола:

- Выявление пострадавших пациентов (15 индексных случаев). Визит по включению для индексного случая: информация о проекте и подписание согласия, проверка критериев включения для индексного случая, клинический осмотр, ответы на анкету. Подробная семейная родословная и информация, приведенная в индексном случае для родственников до второй степени родства для участия в настоящем исследовании. Пункция крови и сбор мочи, визуализация требуются в течение следующих трех месяцев, только если это не было сделано ранее.

Визит для включения родственника, здорового или страдающего болезнью Педжета кости: информация о проекте и подпись согласия, проверка критериев включения, клинический осмотр и ответы на вопросник, забор крови и мочи. Визуализация требуется только для здоровых родственников с сцинтиграфией костей в ближайшие три месяца или рентгенографией черепа и таза. Для пострадавших родственников визуализирующие тесты требуются только в том случае, если они ранее не проводились.

Обследования, проведенные на пациенте для исследования:

Каждый человек, здоровый или страдающий болезнью Педжета костей, включенный в это исследование, должен пройти биологические тесты (щелочная фосфатаза, креатинин и гамма-ГТ) и визуализирующие тесты, если они не были проведены в течение последних 10 лет (сцинтиграфия костей и / или рентгенография кости). череп и таз). Будет сделана пункция крови для извлечения образцов ДНК, РНК и сыворотки, а также будут взяты образцы мочи.

Преимущества и риски:

Преимущества : Проведение биологических и визуализационных исследований для поиска бессимптомных поражений костей при болезни Педжета может привести к случайному выявлению поражений костей различной этиологии, лечение и последующее наблюдение которых могут быть полезными для родственников, но вид пользы не определенный. Выявление мутации SQSTM1 у родственника может привести к более раннему лечению, которое может предотвратить возникновение осложнений. Действительно, существует эффективное лечение костной болезни Педжета (бисфосфонаты). Нет никакой пользы ни для индексного случая, ни для пострадавших родственников.

Известные риски : Боль из-за пункции венозной крови и облучения при сцинтиграфии костей и/или рентгенографии.

Количество пациентов: 15 пациентов, страдающих костной болезнью Педжета, и их родственники первой или второй степени относительности, всего около 100 человек. Это число основано на осуществимости набора и на том факте, что эти семьи могут быть объединены для анализа с семьями из Квебека, что позволит увеличить мощность обнаружения с помощью анализа сцепления новых мутаций, новых гаплотипов и/или новых генов.

Основная цель: Новые мутации или новые гаплотипы уже идентифицированных мутаций, новые мутации новых генов болезни.

Ожидаемые результаты :

• По частоте мутаций SQSTM1 при семейных формах заболевания мутация в этом гене может быть выявлена ​​в 1/3 семей, т.е. около 5 семей. В этих семьях исследование гаплотипов может выявить два основных гаплотипа, содержащих мутацию P392L. Этот семейный материал с выявленной мутацией может быть полезен для поиска корреляции фенотипа и генотипа, а также для поиска факторов-модификаторов (генетических, эпигенетических, средовых).
• В 10 других семьях мутаций SQSTM1 не ожидается. Эти семьи могут быть объединены в семьи с генетическим фоном (франко-канадцы), которые могут позволить достичь достаточной мощности для обнаружения с помощью анализа сцепления новых областей генома, которые могут содержать другой ген костной болезни Педжета.