Badanie genetyczne rodzin dotkniętych chorobą kości Pageta (PAGET)

Wstęp : Choroba Pageta kości jest przewlekłą chorobą kości o późnym początku, zwykle po 40 roku życia. Ta choroba jest przenoszona na dominujący autosomalny wzór dziedziczenia z niepełną penetracją. Od 2002 roku znany jest pierwszy gen (SEQUESTOSOME 1 lub SQSTM1) związany z chorobą Pageta kości. Obecnie opisano 14 mutacji tego genu zlokalizowanych w eksonach 7 i 8 zarówno w postaciach rodzinnych, jak i sporadycznych. Chociaż wielkość próbek badanych w literaturze jest raczej niewielka, aby ustalić korelacje genotypów fenotypu, wydaje się, że obecność tych mutacji wiąże się z wcześniejszym początkiem choroby i bardziej rozległym przebiegiem choroby. Jednak obecność tych mutacji wydaje się niewystarczająca do wyjaśnienia całego rozwoju choroby, ale analizy funkcjonalne mogą pomóc zrozumieć rzeczywisty efekt tych mutacji. Związek między genetyką a obserwacją inkluzji PARANYXOVIRAL w jądrze osteoklastów nie jest właściwie ustalony. Hipoteza interakcji między genem a środowiskiem może być wiarygodna dla kilku autorów.

Wyniki badania przeprowadzonego na 94 sporadycznych francuskich pacjentach z chorobą Pageta kości doprowadziły do ​​identyfikacji dwóch nowych mutacji genu SQSTM1 i wykazały obecność podwójnych mutacji SQSTM1. W badaniu tym ustalono korelacje genotypu fenotypu, osoby dotknięte chorobą, które są nosicielami mutacji, mają młodszy wiek w momencie rozpoznania i zajęcie poliostotyczne. Ta korelacja genotypu fenotypu jest głównym elementem, który może pomóc w ukierunkowaniu na krewnych zagrożonych powikłaniami, którzy mogą odnieść korzyści z wcześniejszego leczenia, aby zapobiec wystąpieniu powikłań.

Cel główny: rekrutacja 15 pacjentów dotkniętych chorobą Pageta kości w postaci rodzinnej oraz ich krewnych zdrowych lub chorych do drugiego stopnia pokrewieństwa (łącznie około 100 osób) do badań genetycznych nad chorobą Pageta kości z : pobranie DNA, nakłucie krwi w celu pobrania RNA, pobranie surowicy i pobranie moczu w celu zbadania parametrów przebudowy kości. Próbki DNA zostaną wykorzystane do poszukiwania mutacji związanych z chorobą Pageta kości we współpracy z centrum badawczym Centrum Szpitala Uniwersyteckiego w LAVAL, Quebec, Kanada.

Kryteria włączenia i wyłączenia opisano w innym miejscu.

Opis protokołu:

- Identyfikacja pacjentów dotkniętych chorobą (15 przypadków indeksowych). Wizyta włączenia do sprawy indeksowej: informacja o projekcie i podpisanie zgody, walidacja kryteriów włączenia do sprawy indeksowej, badanie kliniczne, odpowiedzi na kwestionariusz. Szczegółowy rodowód rodzinny i informacje podane do indeksu przypadku dla krewnych do drugiego stopnia pokrewieństwa do udziału w niniejszym badaniu. Nakłucie krwi i pobranie moczu, obrazowanie jest wymagane w ciągu najbliższych trzech miesięcy tylko wtedy, gdy nie zostało wykonane wcześniej.

Wizyta integracyjna dla krewnego, zdrowego lub dotkniętego chorobą Pageta kości: Informacja o projekcie i podpis zgody, walidacja kryteriów włączenia, badanie kliniczne i odpowiedź na kwestionariusz, pobranie krwi i moczu. Obrazowanie jest wymagane tylko u zdrowych krewnych ze scyntygrafią kości w ciągu najbliższych trzech miesięcy lub radiogramami czaszki i miednicy. W przypadku krewnych dotkniętych chorobą badania obrazowe są wymagane tylko wtedy, gdy nie zostały wcześniej wykonane.

Badania realizowane na pacjencie do badania:

Każda osoba, zdrowa lub dotknięta chorobą Pageta kości, objęta tym badaniem, musi przejść badania biologiczne (fosfatazy alkaliczne, kreatynina i gammaGT) oraz badania obrazowe, jeśli nie były wykonywane w ciągu ostatnich 10 lat (scyntygrafia kości i/lub radiogramy kości) czaszka i miednica). Zostanie wykonane nakłucie krwi w celu pobrania próbek DNA, RNA i surowicy oraz zostaną pobrane próbki moczu.

Korzyści i ryzyko:

Korzyści : Realizacja badań biologicznych i obrazowych w poszukiwaniu bezobjawowych zmian chorobowych kości Pageta może doprowadzić do przypadkowej identyfikacji zmian kostnych o różnej etiologii, których leczenie i obserwacja może być korzystna dla bliskich, ale rodzaj korzyści nie jest niektórzy. Identyfikacja mutacji SQSTM1 u krewnego może prowadzić do wcześniejszego leczenia, które może zapobiec wystąpieniu powikłań. Rzeczywiście, istnieje skuteczny lek na chorobę Pageta kości (bisfosfoniany). Nie ma żadnych korzyści dla przypadku indeksu ani dla dotkniętych chorobą krewnych.

Znane zagrożenia : Ból spowodowany nakłuciem krwi żylnej i napromieniowaniem scyntygrafią kości i/lub radiogramami.

Liczba pacjentów: 15 pacjentów dotkniętych chorobą Pageta kości i ich krewnych w pierwszym lub drugim stopniu pokrewieństwa, łącznie około 100 osób. Liczba ta opiera się na wykonalności rekrutacji oraz na fakcie, że rodziny te można połączyć do analizy z rodzinami z Quebecu i pozwoli to zwiększyć moc wykrywania poprzez analizę powiązań nowych mutacji, nowych haplotypów i/lub nowych genów.

Główny cel : Nowe mutacje lub nowe haplotypy już zidentyfikowanych mutacji, nowe mutacje nowych genów choroby.

Oczekiwane rezultaty :

• W zależności od częstości występowania mutacji SQSTM1 w rodzinnych postaciach choroby, mutację w tym genie można zidentyfikować w 1/3 rodzin, czyli około 5 rodzin. W tych rodzinach badanie haplotypów może wykazać dwa główne haplotypy zawierające mutację P392L. Ten materiał rodzinny ze zidentyfikowaną mutacją może być przydatny do poszukiwania korelacji genotypu fenotypu oraz do poszukiwania czynników modyfikujących (genetycznych, epigenetycznych, środowiskowych).
• W 10 innych rodzinach nie oczekuje się żadnych mutacji SQSTM1. Rodziny te można połączyć z rodzinami o podłożu genetycznym (francusko-kanadyjskim), które mogą pozwolić na osiągnięcie wystarczającej mocy do wykrycia za pomocą analizy sprzężeń nowych regionów genomu, które mogą zawierać inny gen choroby Pageta kości.