Genetisk undersøgelse af familier berørt af Pagets knoglesygdom (PAGET)

Baggrund: Pagets knoglesygdom er en kronisk knoglelidelse med en sen indtræden, normalt efter 40 års alderen. Denne sygdom overføres på et dominerende autosomalt arvemønster med ufuldstændig penetrans. Siden 2002 er det første gen (SEQUESTOSOME 1 eller SQSTM1) involveret i Pagets knoglesygdom kendt. Faktisk er 14 mutationer af dette gen lokaliseret i exon 7 og 8 blevet rapporteret i familiære former af sygdommen såvel som i sporadiske former. Selvom størrelsen af ​​prøverne, der er undersøgt i litteraturen, er ret lille til at etablere fænotype-genotype-korrelationer, ser det ud til, at tilstedeværelsen af ​​disse mutationer er forbundet med en tidligere indtræden af ​​sygdommen og en mere omfattende sygdom. Tilstedeværelsen af ​​disse mutationer synes imidlertid ikke at være tilstrækkelig til at forklare hele udviklingen af ​​sygdommen, men funktionelle analyser kan hjælpe med at forstå den reelle effekt af disse mutationer. Forbindelsen mellem genetikken og observationen af ​​PARANYXOVIRAL indeslutninger i kernen af ​​osteoklaster er faktisk ikke etableret. Hypotesen om en interaktion mellem gen og miljø kan være plausibel for flere forfattere.

Resultaterne af en undersøgelse af 94 sporadiske franske patienter med Pagets knoglesygdom førte til identifikation af to nye mutationer af SQSTM1-genet og viste tilstedeværelsen af ​​dobbelte SQSTM1-mutationer. Denne undersøgelse etablerede fænotype genotype korrelationer, berørte individer, der bærer en mutation, har en yngre alder ved diagnosen og en polyostotisk involvering. Denne fænotype-genotype-korrelation er et vigtigt element, der kan hjælpe med at målrette de pårørende med risiko for komplikationer, som kan drage fordel af en tidligere behandling for at forhindre, at komplikationer opstår.

Primært mål: at rekruttere 15 patienter ramt af Pagets knoglesygdom, med en familiær form, og deres slægtninge raske eller ramte, op til anden grad af relativitet (i alt ca. 100 individer) til en genetisk undersøgelse af Pagets knoglesygdom med : DNA-opsamling, blodpunktur til RNA-opsamling, serumopsamling og urinopsamling for at studere knogleombygningsparametrene. DNA-prøver vil blive brugt til at søge efter mutationer involveret i Pagets knoglesygdom i samarbejde med forskningscentret på universitetshospitalet i LAVAL, Quebec, Canada.

Inklusions- og eksklusionskriterier er beskrevet andetsteds.

Beskrivelse af protokollen:

- Identifikation af de berørte patienter (15 indekstilfælde). Inklusionsbesøg for indekscasen : information om projektet og underskrift af samtykket, validering af inklusionskriterierne for indekscasen, klinisk eksamen, svar på spørgeskemaet. Detaljeret familie stamtavle og oplysninger givet til indekset tilfælde for de pårørende op den anden grad af relativitet for deltagelse i denne undersøgelse. Blodpunktur og urinopsamling, billeddannelse er kun påkrævet i de næste tre måneder, hvis det ikke tidligere er gjort.

Inklusionsbesøg for den pårørende, rask eller ramt af Pagets knoglesygdom: Information om projektet og underskrift af samtykket, validering af inklusionskriterierne, klinisk undersøgelse og svar på spørgeskemaet, blod- og urinopsamling. Billeddiagnostik er kun påkrævet for raske slægtninge med knoglescintigrafi i de næste tre måneder eller kranie- og bækkenrøntgenbilleder. For de berørte pårørende er billeddiagnostiske tests kun påkrævet, når de ikke tidligere er udført.

Undersøgelser udført på patienten til undersøgelsen:

Hvert individ, sundt eller ramt af Pagets knoglesygdom, inkluderet i denne undersøgelse, skal gennemgå biologiske tests (alkaliske fosfataser, kreatinin og gammaGT) og billeddiagnostiske tests, hvis de ikke er realiseret inden for de sidste 10 år (knoglescintigrafi og/eller røntgenbilleder af kranie og bækken). Blodpunktering vil blive udført for at udtrække DNA-, RNA- og serumprøver, og urinprøver vil blive indsamlet.

Fordele og risici:

Fordele: Realiseringen af ​​biologiske og billeddiagnostiske undersøgelser for at søge efter asymptomatiske læsioner af Pagets knoglesygdom kan føre til tilfældigt at identificere knoglelæsioner af forskellige ætiologier, hvilken behandling og opfølgning kan være gavnlig for de pårørende, men den slags fordele er ikke bestemte. Identifikationen af ​​en SQSTM1-mutation i en slægtning kan føre til en tidligere behandling, der kan forhindre forekomsten af ​​komplikationer. Der findes faktisk en effektiv medicinsk behandling af Pagets knoglesygdom (bisfosfonater). Der er ingen fordel for indekssagen og heller ikke for de berørte pårørende.

Kendte risici: Smerter som følge af venøs blodpunktur og bestråling med knoglescintigrafi og/eller røntgen.

Antal patienter: 15 patienter ramt af Pagets knoglesygdom og deres pårørende ved første eller anden grad af relativitet, i alt omkring 100 individer. Dette tal er baseret på gennemførligheden af ​​rekrutteringen og på det faktum, at disse familier kan samles til analysen med familier fra Quebec og vil gøre det muligt at øge evnen til ved koblingsanalyse at detektere nye mutationer, nye haplotyper og/eller nye gener.

Hovedformål: Nye mutationer eller nye haplotyper af allerede identificerede mutationer, nye mutationer af nye gener af sygdommen.

Forventede resultater :

• I henhold til hyppigheden af ​​SQSTM1-mutationerne i familiære former af sygdommen kan en mutation i dette gen identificeres i 1/3 af familierne, dvs. omkring 5 familier. I disse familier kan haplotypeundersøgelsen vise to hovedhaplotyper indeholdende P392L-mutationen. Dette familiemateriale med identificeret mutation kan være nyttigt til at søge efter fænotype genotype korrelation og til at søge efter modificerende faktorer (genetiske, epigenetiske, miljømæssige).
• I de 10 andre familier forventes ingen SQSTM1-mutationer. Disse familier kan samles til familier med den genetiske baggrund (fransk canadisk), som kan tillade at nå en tilstrækkelig kraft til ved koblingsanalyse at detektere nye regioner af genomet, der kan indeholde et andet gen fra Pagets knoglesygdom.