Genetisk studie av familier berørt av Pagets beinsykdom (PAGET)

Bakgrunn: Pagets bensykdom er en kronisk skjelettsykdom med sent utbrudd, vanligvis etter fylte 40 år. Denne sykdommen overføres på et dominerende autosomalt arvemønster med ufullstendig penetrans. Siden 2002 er det første genet (SEQUESTOSOME 1 eller SQSTM1) involvert i Pagets bensykdom kjent. Faktisk har 14 mutasjoner av dette genet lokalisert i ekson 7 og 8 blitt rapportert i familiære former av sykdommen så vel som i sporadiske former. Selv om størrelsen på prøvene som er studert i litteraturen er ganske små for å etablere fenotype-genotypekorrelasjoner, ser det ut til at tilstedeværelsen av disse mutasjonene er assosiert med en tidligere utbrudd av sykdommen og en mer omfattende sykdom. Tilstedeværelsen av disse mutasjonene ser imidlertid ikke ut til å være tilstrekkelig til å forklare hele utviklingen av sykdommen, men funksjonelle analyser kan bidra til å forstå den virkelige effekten av disse mutasjonene. Koblingen mellom genetikken og observasjonen av PARANYXOVIRAL inneslutninger i kjernen til osteoklaster er faktisk ikke etablert. Hypotesen om en interaksjon mellom gen og miljø kan være plausibel for flere forfattere.

Resultatene av en studie på 94 sporadiske franske pasienter med Pagets bensykdom førte til identifisering av to nye mutasjoner av SQSTM1-genet og viste tilstedeværelsen av doble SQSTM1-mutasjoner. Denne studien etablerte fenotype genotype korrelasjoner, berørte individer som bærer en mutasjon har en yngre alder ved diagnose og en polyostotisk involvering. Denne fenotype-genotypekorrelasjonen er et viktig element som kan bidra til å målrette slektninger med risiko for komplikasjoner, som kan ha nytte av en tidligere behandling for å forhindre at komplikasjoner oppstår.

Primært mål: å rekruttere 15 pasienter rammet av Pagets bensykdom, med en familiær form, og deres slektninger friske eller påvirket, opp til andre grad av relativitet (totalt ca. 100 individer) for en genetisk studie av Pagets bensykdom med : DNA-innsamling, blodpunktur for RNA-innsamling, seruminnsamling og urininnsamling for å studere beinremodelleringsparametrene. DNA-prøver vil bli brukt til å søke etter mutasjoner involvert i Pagets bensykdom i samarbeid med forskningssenteret til universitetssykehuset i LAVAL, Quebec, Canada.

Inkluderings- og eksklusjonskriterier er beskrevet andre steder.

Beskrivelse av protokollen:

- Identifikasjon av de berørte pasientene (15 indekstilfeller). Inklusjonsbesøk for indekscase : informasjon om prosjektet og underskrift på samtykke, validering av inklusjonskriteriene for indekscase, klinisk eksamen, svar på spørreskjema. Detaljert familiestamtavle og informasjon gitt til indekssaken for slektningene opp den andre graden av relativitet for deltakelse i denne studien. Blodpunktur og urinprøvetaking, bildediagnostikk er nødvendig i løpet av de neste tre månedene, bare hvis det ikke er gjort tidligere.

Inklusjonsbesøk for pårørende, frisk eller rammet av Pagets bensykdom: Informasjon om prosjektet og underskrift på samtykket, validering av inklusjonskriteriene, klinisk undersøkelse og svar på spørreskjemaet, blod- og urininnsamling. Bildediagnostikk er kun nødvendig for friske slektninger med beinscintigrafi i løpet av de neste tre månedene eller hodeskalle- og bekkenradiografi. For de berørte pårørende er bildediagnostikk kun nødvendig når det ikke er gjort tidligere.

Eksamener realisert på pasienten for studien:

Hvert individ, friskt eller påvirket av Pagets bensykdom, inkludert i denne studien, må gjennomgå biologiske tester (alkaliske fosfataser, kreatinin og gammaGT) og bildediagnostikk hvis det ikke er realisert i løpet av de siste 10 årene (benscintigrafi og/eller radiografier av hodeskalle og bekken). Blodpunktering vil bli gjort for å trekke ut DNA, RNA og serumprøver og urinprøver vil bli samlet inn.

Fordeler og risikoer:

Fordeler: Realiseringen av biologiske og bildediagnostiske undersøkelser for å søke etter asymptomatiske lesjoner av Pagets bensykdom, kan føre til tilfeldig identifisering av beinlesjoner av ulike etiologier, som behandling og oppfølging kan være fordelaktig for de pårørende, men typen fordel er ikke sikker. Identifiseringen av en SQSTM1-mutasjon hos en slektning kan føre til en tidligere behandling som kan forhindre forekomsten av komplikasjoner. Det finnes faktisk en effektiv medisinsk behandling for Pagets bensykdom (bisfosfonater). Det er ingen fordel for indekssaken, heller ikke for de berørte pårørende.

Kjente risikoer: Smerter på grunn av venøs blodpunktur og bestråling med benscintigrafi og/eller røntgenbilder.

Antall pasienter: 15 pasienter rammet av Pagets bensykdom og deres slektninger ved første eller andre grad av relativitet, i totalt ca. 100 individer. Dette tallet er basert på gjennomførbarheten av rekrutteringen og på det faktum at disse familiene kan slås sammen for analysen med familier fra Quebec og vil tillate å øke muligheten til å oppdage ved koblingsanalyse nye mutasjoner, nye haplotyper og/eller nye gener.

Hovedmål: Nye mutasjoner eller nye haplotyper av allerede identifiserte mutasjoner, nye mutasjoner av nye gener av sykdommen.

Forventede resultater :

• I henhold til hyppigheten av SQSTM1-mutasjonene i familiære former av sykdommen, kan en mutasjon i dette genet identifiseres i 1/3 av familiene, dvs. ca. 5 familier. I disse familiene kan haplotypestudien vise to hovedhaplotyper som inneholder P392L-mutasjonen. Dette familiematerialet med identifisert mutasjon kan være nyttig for å søke etter fenotype-genotypekorrelasjon og for å søke etter modifikasjonsfaktorer (genetiske, epigenetiske, miljømessige).
• I de 10 andre familiene forventes ingen SQSTM1-mutasjoner. Disse familiene kan slås sammen til familier med genetisk bakgrunn (fransk kanadisk), som kan tillate å nå en tilstrekkelig kraft til å oppdage ved koblingsanalyse nye regioner av genomet som kan inneholde et annet gen fra Pagets bensykdom.